MAPK4成为治疗三阴性乳腺癌的新靶点

支持MAPK4酶参与癌症生长和对某些疗法的耐药性的科学证据正在迅速增长。在最近发表在杂志上的一项研究中自然通讯美国贝勒医学院和合作机构的一个团队报告说，MAPK4似乎在三阴性乳腺癌(TNBC)中起着重要作用，TNBC是一种毁灭性的疾病，治疗方案有限。

通过分析公共基因组数据集，研究人员发现TNBC的很大一部分表达了显著水平的MAPK4。在动物模型中，消除MAPK4会降低人类TNBC细胞的生长，并使细胞对包括阻断PI3K(一种已知的促进癌症生长的信号通路)在内的疗法敏感。这一发现支持了进一步的研究，即在TNBC中靶向MAPK4可能提供更好的治疗方法。

“在这项工作中，我们结合了我实验室的两个长期兴趣:研究MAPK4在其中发挥的作用人类癌症更好地理解乳腺癌贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心的分子与细胞生物学助理教授、通讯作者冯阳博士说。“这项研究特别关注TNBC，这是最难治疗的乳腺癌亚型。”

研究人员首先分析了基因表达谱癌症基因组图谱数据集中的817种人类乳腺癌，包括各种乳腺癌亚型。他们发现MAPK4在基底样乳腺癌亚型中表达升高30%或更多，其中70%至80%为TNBC。

此外，该团队分析了来自贝勒癌症中心的乳腺癌患者来源的异种移植(PDX)中MAPK4的表达，其中大部分是TNBC。PDX指的是一种人类癌症的动物模型，它紧密地概括了人类的状况。在TNBC PDX肿瘤的一个大子集中，Yang和他的同事也发现了MAPK4的高表达。

“我们实验室之前的工作已经表明，MAPK4可以在其他癌症类型中发挥促癌作用，比如癌症前列腺癌杨说。“发现MAPK4水平在TNBC的一个重要子集中升高，促使我们研究MAPK4是否也有助于TNBC。”

在七种不同的人类TNBC细胞系中，一些表达较高水平的MAPK4，另一些表达较低水平的MAPK4，研究小组操纵了MAPK4基因的表达水平。通过敲低或敲除方法消除MAPK4后，细胞的生长显著降低，这表明MAPK4在TNBC中起作用。研究人员还提高了低表达TNBC中的MAPK4水平，这促进了细胞生长。总之，这些发现支持MAPK4在TNBC生长中的作用。

Yang和他的同事们随后深入研究了MAPK4在TNBC中促进癌症作用的机制。“我们有之前发现MAPK4通过激活细胞中的促癌信号通路AKT来促进其他癌症类型的生长。”Yang说。“在这里，我们证明了在TNBC中也是如此。”

如前所述，TNBC可以通过两种独立的机制激活AKT:一种是由MAPK4介导，另一种是由另一种称为PI3K的酶介导。

“我们知道PI3K通路的改变在TNBC中很常见，但PI3K抑制剂的治疗效果有限，”Yang说。“在这里，我们提供了一种机制，可以解释抑制剂缺乏疗效。”

该团队提出，抑制PI3K会使细胞有可能通过MAPK4激活AKT，从而继续生长。

研究人员证实了这一观点，发现敲除MAPK4会导致细胞对PI3K抑制剂敏感并减少癌症此外，在低表达的TNBC中过表达MAPK4使细胞能够抵抗PI3K抑制剂的作用并继续生长。

“总之，我们的研究结果表明，基于MAPK4表达的TNBC有一个新的治疗机会，可能包括抑制剂的组合来帮助控制肿瘤生长杨说。“未来的研究将有助于澄清这一观点。”

王伟，韩东，蔡沁波，沈涛，董炳宁，Michael T. Lewis，王润生，燕玲孟，周卧龙，Yi Ping, Chad J. Creighton和David D. Moore也对此工作做出了贡献。作者隶属于以下一个或多个机构:贝勒医学院，丹·L·邓肯综合癌症中心，阿德里安娜·赫利斯·马尔文医学研究基金会，新奥尔良和加州大学伯克利分校。bob88体育平台登录