研究揭示了遗传性肝病的潜在治疗靶点

根据发表在《美国医学杂志》上的研究结果，西北医学研究人员发现了一种罕见基因突变的分子机制，这种基因突变会增加严重肝病的风险分子细胞．

这项研究由Hosmer Allen Johnson病理学教授方德宇博士领导，可能会揭示治疗这种疾病的潜在治疗靶点。

α -1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症是一种罕见的基因突变，可增加患多种疾病的风险，包括严重疾病肝疾病。在美国，每年每3500人中就有一人被诊断出患有这种遗传疾病。

AAT蛋白质由肝脏产生并进入血液以保护肝脏和其他器官免受感染。然而，缺乏AAT会导致血液中AAT含量低，并在肝脏中积聚蛋白质，这可能危及生命。

AAT缺乏是由产生AAT的丝氨酸蛋白酶抑制剂1A (SERPINA1)基因突变引起的。在分子尺度上，突变导致毒性未折叠蛋白积聚在肝细胞特化的内质网内肝细胞-触发未折叠蛋白反应用于细胞应激适应。

未折叠蛋白反应对于通过停止蛋白质翻译来恢复细胞的正常功能、降解错误折叠蛋白和激活有益的细胞信号通路至关重要。然而，未折叠蛋白反应的失败会引起细胞凋亡或细胞死亡，以及对周围组织或器官的损害——在这种情况下，是肝脏。

的分子机制这种未折叠蛋白反应是如何选择应激适应而不是凋亡的仍是未知的。

在目前的研究中，方和同事们使用免疫荧光技术研究了来自aat诱导的肝病小鼠模型的肝细胞系。

他们发现，在小鼠模型中，未折叠蛋白的积累上调了代谢酶n6 -腺苷甲基转移酶-14 (METTL14)的表达。METTL14还抑制C/ ebp同源(CHOP)蛋白诱导的内质网应激适应细胞凋亡。

“肝脏特异性METTL14缺失的小鼠对急性药理学和AAT缺陷诱导的内质网蛋白毒性应激和肝损伤高度敏感，”方说。

然后，研究人员将METTL14基因敲除小鼠模型与aat诱导的肝脏对照小鼠模型进行杂交疾病他们发现基因敲除小鼠模型只存活了14周。根据作者的说法，这表明CHOP蛋白的删除保护了METTL14敲除小鼠免受蛋白质毒性肝损伤。

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