盟友还是敌人?科学家探索阿尔茨海默病的可疑免疫细胞

盟友还是敌人?科学家探索阿尔茨海默病的可疑免疫细胞
图1:mhCOs中小胶质样细胞的特征。生成mhCOs的原理图。将10%的PU.1感染hESCs与90%的亲本HES3 hESCs混合,分别在第2天和第18天进行PU.1启动和完全诱导。b对照hCOs和mhCOs(30天和70天)小胶质细胞相关基因的表达。在第30天测量相对于对照类器官的基因表达,归一化至β-肌动蛋白。数据代表平均值±SEM (n = 5,三个独立批次)。c左,IBA1免疫染色显示切片mhcos在第30天和第70天产生小胶质细胞样细胞。对照hCOs中未发现IBA1+细胞。右,不同时间点mhCOs中IBA1 +小胶质细胞样细胞的Sholl分析。数据代表平均值±SEM (n = 5个类器官,来自两个hESCs系的三个独立分化重复)。 d and e Immunostaining of mhCOs at day 70 and isolated microglia co-cultured with neurons (2D) for IBA1 and CSF1R (d) TMEM119 and P2RY12 (e). Representative images were shown (n = 5, from two independent batches). f Top, co-expression of PU.1 and IBA1 in hCOs and mhCOs at day 30 and 70. Bottom, quantification of Pu.1-derived IBA1 microglia-like cells. Data represent the mean ± SEM (n = 5 organoids from three independent differentiation replicates of two hESCs lines). Bottom, Pearson’s correlation coefficient of IBA1 with PU.1 in mhCOs at days 30 and 70. g Top, co-immunostaining for Ki67 and IBA1 in mhCOs at day 70. Bottom, quantification of proliferating IBA1 microglia-like cells. Data represent the mean ± SEM (n = 5 organoids from three independent differentiation replicates of two hESC lines). h Left, high-resolution imaging showed microglia isolated from mhCOs at day 90 and co-cultured D90 cortical neurons for 3 days contained inclusions of PSD95. Right, quantification of PSD95 particles in IBA1+ microglia-like cells. Data represent the mean ± SEM (n = 8, from three independent differentiation replicates of hESCs lines). The scale bar represents 50 μm in c–g and 20 μm in h. Credit: DOI: 10.1038/s41467-022-28043-y

当科学家们寻找阿尔茨海默病的根源时,他们很难确定小胶质细胞(一种对大脑发育和成年人大脑维持至关重要的免疫系统细胞)是敌是友。

证据表明缺乏有助于淀粉样斑块的积累,这是阿尔茨海默氏症的标志。另外,过量的小胶质细胞与神经元和大脑突触的破坏有关,这也是该疾病中神经退行性变的特征。

现在,耶鲁大学的研究人员已经开发出一种方法来梳理可能决定小胶质细胞可能发挥哪些作用的因素,他们在杂志上报告说自然通讯

耶鲁大学干细胞中心的遗传学副教授In-Hyun Park说:“我们成人时拥有的所有小胶质细胞都是在我们出生前形成的。”“小胶质细胞在神经发生中至关重要,因为它们进行突触修剪,使神经元能够正常交流。”

在成年人的大脑中,它们扮演着一种细胞垃圾收集器的角色,识别并处理死亡神经元中的碎片。

但是小胶质细胞的研究一直是一个挑战,因为它们在受孕后不久就形成,并迅速迁移到发育中的神经系统。一旦它们在发育中的大脑中找到了归宿,小胶质细胞就被切断了与身体其他部位的大部分互动它可以保护大脑免受病原体的侵害。小胶质细胞功能障碍与神经发育有关但由于人类大脑的模型有限,研究这种联系一直很困难。

在这项新研究中,Park实验室的Bilal Cakir和Yoshiaki Tanaka开发了一种在人类皮质类器官中产生功能性小胶质细胞的方法,这些器官是大脑皮层的小型三维复制品由早期干细胞形成的。在他们发现了一个在发育早期形成的活跃基因,这对小胶质细胞的诞生至关重要。然后,他们能够激活该基因,以诱导小胶质细胞的产生

在初步实验中,他们发现缺乏小胶质细胞的类器官容易积聚淀粉样蛋白,这种蛋白质会形成与阿尔茨海默病相关的斑块。但具有功能的小胶质细胞的类器官却不是。研究结果表明,在这种情况下,小胶质细胞起着保护作用。

研究人员说,类器官可用于研究与阿尔茨海默病发展相关的其他基因的影响。


进一步探索

人脑中的微胶质甲基化“景观”

更多信息:Bilal Cakir等,转录因子PU.1的表达诱导人皮质类器官小胶质细胞的生成,自然通讯(2022)。DOI: 10.1038 / s41467 - 022 - 28043 - y
期刊信息: 自然通讯

所提供的耶鲁大学
引用盟友和敌人?科学家探索阿尔茨海默病(2022,2月4日)中可疑的免疫细胞,检索自2022年9月26日//www.pyrotek-europe.com/news/2022-02-ally-enemy-scientists-explore-immune.html
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