2022年2月21日

身体在调节性CD4+ T细胞的“浪潮”中对抗感染

每一种T细胞都有自己的工作。健康的免疫系统确保没有T细胞越界。

拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家们的一项新研究表明CD4的一个特殊亚群⁺被称为treg的T细胞在感染早期就开始行动。treg之所以重要，是因为它们能防止对抗感染的CD8+“杀手”T细胞意外伤害过多的健康细胞。

这些早期的treg并不是唯一的treg。通过这项新研究，LJI团队首次展示了两组treg是如何在不同时间通过不同途径发育的。

揭示treg是如何产生的——以及它们到底是如何工作的——对于理解身体如何对抗感染至关重要。

LJI教授Stephen Schoenberger博士说:“这项研究显示了免疫系统是如何设计出这种非凡的方式来快速保护宿主免受急性炎症的伤害。国家科学院学报(PNAS)。

LJI的这项新研究建立在2020年的研究结果基础上细胞的报道研究。此前，勋伯格实验室的这项研究首次展示了人体制造treg的全新方式。在这项研究中，研究人员表明，当感染一种细菌病原体(单核细胞增多性李斯特氏菌)， CD4的20%到40%左右⁺T细胞迅速转化为treg细胞。

第一组细胞由CD4细胞发展而来⁺T细胞感觉出了问题。这些转化的treg作为一种快速反应，形成CD8+ T细胞的扩张，并减少感染早期对身体自身组织的自身免疫损伤。新PNAS研究表明，这些treg只是对急性感染做出反应的第一波treg。

该研究的第一作者、辉瑞公司的高级科学家、前舍恩伯格实验室成员约瑟夫·多利纳(Joseph Dolina)博士说:“文献上说，treg基本上在感染早期无所事事，只是在后面关闭免疫反应。”“但我们发现，有一波早期的treg，然后是明显的第二波treg。”

在感染的第7天，第二组treg开始接管。这一波新的treg有独特的标记，使它们成为一种完全独立的力量，通过不同的途径发展，与第一波treg不同。这些第二波treg是一组特殊的treg，是机体为应对持续感染聚集的大量CD8+ T细胞而制造的。

“这些特雷格不会变成彼此。Treg群体是异质的，这意味着第一波和第二波代表不同的群体，有独立的子集来做特定的工作，”Dolina说。

研究人员发现，第二波treg可能会花很长时间到达感染部位，因为它们的目标不是控制炎症。相反，当整个CD8+ T细胞反应关闭时，这些treg就会出现，表明感染已经被清除。

这些发现多亏了T细胞受体测序(TCR-Seq)，由日本大阪的曲目起源公司的研究合作者完成。这种排序方式使科学家们能够追踪treg在一个过程中是如何发育的李斯特菌感染。事实上，科学家可以长期跟踪一个Treg克隆体，看看它是否会扩展成更多的Treg，消失或停止发育。

当他们比较两组Treg亚群时，研究人员注意到一个有趣的现象:两组如何处理腺苷。腺苷是一种核苷酸，通常被安全地藏在细胞内。当病原体攻击时，细胞死亡，DNA中的腺苷就在残骸中。

早期的treg视逃逸的dna衍生的腺苷为“危险”信号，并试图利用它为自己的优势。它们聚集其他分子，自己制造小块的腺苷云，与CD8+ T细胞上的受体结合。这中断了CD8+ T细胞的反应，减缓了这些CD8+扩张和伤害健康组织的能力。相反，当CD8+ T细胞的反应已经减弱时，后一波treg到达。相反，这些treg会产生并储存一种来自腺苷的强效调控分子cAMP，它们会直接将其传递给附近的CD8+ T细胞。

treg和CD8+ T细胞之间的关系是复杂的。不同Treg群体的原因之一似乎是在感染过程中维持杀手细胞和调节细胞的健康平衡。

Schoenberger解释说:“treg细胞和CD8+ T细胞之间的取舍并不像一个开关。”“相反，我们的研究显示了加速和减速免疫反应的不同途径。”

下一步，研究人员希望研究不同的treg在体内的什么地方度过它们的时间。“我们需要观察它们与CD8+ T细胞的关系，”Dolina说。研究小组还想了解Treg的活性如何受到树突状等抗原呈递细胞的影响细胞和巨噬细胞。