Car - T治疗后长达十年的白血病缓解研究揭示了个性化细胞持久性的新细节

2010年夏天，比尔·路德维希(Bill Ludwig)和道格·奥尔森(Doug Olson)正在与一种名为慢性淋巴细胞白血病(CLL)的潜伏血癌作斗争。他们都接受过无数种治疗，随着剩下的选择越来越少，他们自愿成为艾布拉姆森癌症中心和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院正在进行的一项实验性疗法临床试验的第一批参与者。这种疗法将根除他们的晚期白血病，成为全球的头条新闻，并开启高度个性化医疗的新时代。

这些被称为嵌合抗原受体(CAR) T细胞的转基因肿瘤靶向细胞是为每个患者自己的细胞制造的活药物。今天，对这两位患者的分析发表在自然宾夕法尼亚大学的研究人员和费城儿童医院的同事解释了CAR - T细胞的持久性治疗记录到目前为止，并表明CAR - T细胞在输注后至少10年仍可检测到，两例患者均有持续缓解。

“这种长期的缓解是显著的，目睹患者无癌生活证明了这种“活药”的巨大效力，可以有效地对抗癌症癌症细胞第一作者J. Joseph Melenhorst博士说，他是宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学研究教授。“看到我们的患者对这种创新细胞疗法反应良好，我们的所有努力都是值得的。能够给他们更多的时间去生活，与所爱的人一起度过。”

CLL是宾夕法尼亚大学研究和使用CAR - T细胞治疗的第一种癌症，是成人最常见的白血病类型。虽然对这种疾病的治疗已经有所改善，但用标准方法仍然无法治愈。最终，患者会对大多数疗法产生抗药性，许多人仍然死于疾病。

奥尔森在1996年被诊断为CLL，路德维希在2000年被诊断为CLL。到2010年，他们的癌症发生了突变，不再对标准治疗有反应。但作为CAR - T细胞患者的先驱，两人都在那一年实现了完全缓解。奥尔森曾是一名科学家，他开始了长跑，并完成了6次半程马拉松。他还为白血病和淋巴瘤协会筹集资金，并帮助新诊断的患者。路德维希是一名退休的惩教官，在接受治疗后，他和妻子开着一辆房车周游全国，和家人一起庆祝一些重要的事件，从假期到新孙辈的到来。2021年初，他死于COVID-19并发症。

虽然cd19特异性CAR - T细胞在复发难治性B细胞恶性肿瘤中得到了持久缓解，但在此之前，人们对注入细胞的长期潜力和稳定性知之甚少。在他们最新的分析中，研究人员观察到CAR - T细胞随着时间的推移而进化，高度激活的CD4+细胞群出现并在两名患者中占主导地位。数据表明，这些患者的CAR - T细胞治疗反应有两个不同的阶段，初始阶段由杀伤T细胞主导，长期缓解由CD4+ T细胞控制。在随后的几年里，这些CD4+细胞继续表现出杀死肿瘤细胞的特性和持续的增殖，这是CAR - T细胞抗癌功效的一个标志:它在体内存活和繁殖的强大能力。

CD4蛋白由CD4基因编码。CD4+ T辅助细胞是白细胞，是免疫系统的重要组成部分。在一名患者中，CD4+细胞在输注后1.4年占CAR - T细胞的97.5%，然后从3.4年到最近的时间点(9.3年)超过99.6%。在第二个患者中，在输注7.2年后，CD4+细胞占CAR - T细胞的97.6%。这一令人惊讶的CD4+细胞优势的发现使研究人员重新考虑CD4+ T细胞可能主要负责区分T辅助细胞和T细胞毒性细胞的可能性。

宾夕法尼亚大学Jodi Fisher Horowitz白血病护理卓越教授、细胞治疗和移植主任David L. Porter医学博士说:“CAR - T细胞疗法对特定的白血病和淋巴瘤非常有效，我们期待在这些癌症中继续努力，同时也在这一领域的研究中观察它们对实体瘤的影响，以在未来几年看到更多的发展。”“我们经常说，我们从我们用这些疗法治疗的每个病人身上都学到了一些东西，尤其是比尔和道格，他们给了我们很多线索，让我们专注于下一代个性化疗法。”

“宾夕法尼亚大学已经开始在更多的血癌中测试下一代T细胞，包括淋巴瘤，并对抗具有挑战性的实体肿瘤癌症，”资深作者Carl H. June医学博士说，他是宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学免疫疗法Richard W. Vague教授，宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心和帕克癌症免疫疗法研究所主任。“相当数量的深度学习将用于微调癌症患者接受CAR - T治疗的方式细胞我们期待着下一阶段的研究和改进，包括如何最好地使用这种方法来针对其他癌症和疾病。”