药物传递系统为治疗遗传疾病带来了希望

由哈佛大学和布罗德研究所的科学家领导的一组研究人员开发了一种新的药物传递系统，使用工程的无dna病毒样颗粒(eVLPs)，能够编辑与高胆固醇相关的基因，并部分恢复小鼠的视力。

由于evlp能够比一些具有相当或更高效率的临床方法更安全地在体内递送基因编辑剂，因此这个新平台有望递送治疗性大分子，同时降低脱靶编辑或DNA整合的风险。

论文发表于细胞，研究人员详细介绍了他们如何开发病毒样颗粒来传递碱基编辑器，在DNA中进行可编程单字母改变的蛋白质，以及CRISPR-Cas9核酸酶，一种在基因组中的目标位点切割DNA的蛋白质。作者确定了影响病毒样颗粒传递效率的因素，并证明对这些颗粒进行工程设计可以克服其效力的多重结构限制。该团队的evlp是第一个将治疗水平的碱基编辑器传递到成年动物的各种细胞类型的病毒样颗粒。

“将治疗性大分子输送到动物体内的哺乳动物细胞，并最终输送到患者体内，是生物医学领域最重要的挑战之一生命科学这篇论文的资深作者、托马斯·达德利·卡伯特自然科学教授、布罗德学院的核心教员戴维·刘(David Liu)说。“在体外和体内给药之间往往有很大的差距，所以我们很早就决定，我们的新给药技术需要在动物模型上表现出良好的疗效。”

这项工作由刘的实验室成员领导，包括博士后Samagya Banskota和艺术与科学研究生院化学生物学学生Aditya Raguram，与加州大学欧文分校的Krzysztof Palczewski和宾夕法尼亚大学的Kiran Musunuru领导的研究团队合作。

这种新的输送系统发现了一种新颖的用途病毒样颗粒并建立在碱基编辑器的成功基础上，刘实验室于2016年开发了这种编辑器，可以重写单个DNA碱基，例如导致数千种疾病的突变遗传疾病。

长期以来，病毒样颗粒一直被研究为药物传递载体。因为它们可以携带分子货物而缺乏病毒遗传物质，它们能够利用病毒传递的效率和组织靶向优势，而没有使用实际病毒的缺点，后者可以将其遗传物质插入细胞基因组，并可能导致癌症和其他疾病。然而，现有的vlp递送策略在体内的治疗效果有限。

研究小组发现交付并系统地设计了VLPs的组件，以克服货物包装、释放和本地化瓶颈。在此过程中，他们开发了第四代evlp，其包装的负载蛋白是以前设计的16倍，并使细胞和动物的编辑效率提高了8到26倍。

该团队测试了优化后的eVLP系统基本编辑到小鼠的肝脏，在那里他们有效地编辑了一个可以降低“坏”胆固醇水平的基因。单次注射evlp导致目标基因平均编辑了63%，其蛋白质水平下降了78%，这大大降低了冠心病的风险。

“胆固醇目标特别有趣，因为它不仅与患有罕见遗传疾病的患者相关，”Raguram说。“我们希望这是基因组编辑能够造福大量人群的一个例子，因为胆固醇水平影响着数十亿人的健康。”

研究人员还使用单次eVLP注射来纠正患有遗传性视网膜疾病的小鼠的致病突变，从而部分恢复视力。

展望未来，Banskota乐观地认为，evlp将很容易被科学家利用，因为该系统相对简单和多功能性。

Banskota说:“因为我们的系统相对简单，易于设计，它可以让其他科学家迅速采用和利用这项技术。”“除了携带基因编辑器，evlp还能够运输其他具有很大治疗潜力的大分子。”

这篇文章由哈佛大学报》哈佛大学的官方报纸。欲了解更多大学新闻，请访问Harvard.edu。