遗传的基因变异增强了致癌基因，导致高风险白血病

圣裘德儿童研究医院的科学家们揭示了一种生物机制，该机制会增加患高风险类型的儿童白血病的几率。遗传(种系)遗传变异与急性淋巴细胞白血病(ALL)的易感性有关。在这种情况下，遗传和癌症(体细胞)基因组变化的分子机制尚不清楚。研究结果显示了GATA3基因中的遗传变异如何影响儿童发育费城染色体样ALL的过程。一篇关于这项工作的论文今天发表在自然遗传学．

Ph-like ALL是b细胞ALL (B-ALL)的一种高危亚型，生存率较差，基因表达谱与ph -阳性ALL相似。圣裘德大学的科学家此前进行了一项研究基因组Ph-like ALL的全美范围关联研究(GWAS)。在此基础上，他们现在已经对5000多名患者的GATA3基因进行了测序，并确定了驱动这种关联的特定变体。

GATA3以其在T细胞发育中的转录因子的作用而闻名，因此通常与T细胞白血病有关。这些研究人员希望了解导致这种遗传GATA3变体与b细胞白血病的其他基因组特征相互作用的机制。

“这项研究是癌症GWAS后应该遵循的一个模型，”联合通讯作者Jun J. Yang博士说，他是圣裘德肿瘤和药物科学系的。“这与许多其他癌症基因组项目不同，因为它们的重点通常是体细胞或癌症DNA。”

“添加生殖细胞成分为我们了解癌症生物学提供了一个独特的角度和机会，”杨说。“如果我们没有做GWAS，我们永远不会想到GATA3在B-ALL中发挥如此重要的作用。”

揭示了活化机制

利用CRISPR-Cas9基因组编辑和Ph-like ALL患者样本，研究人员表明，遗传变异激活了一个强增强子，打开并增加了GATA3的转录。

他们发现，如果GATA3表达较高，它就会转化为基因重排的增加倾向，影响一种名为CRLF2的基因，CRLF2是一种已知的白血病致癌基因。发生这种重排是因为GATA3直接调控CRLF2的表达。

这项研究为一种独特的机制提供了证据，该机制通过表观遗传调控和3D基因组重编程，导致遗传的非编码变体帮助激活癌基因。

西北大学和Robert H. Lurie综合癌症中心的共同通讯作者Feng Yue博士说:“我们弄清楚了ALL的遗传风险变异如何调节癌症特异性基因组异常，最终导致具有这些特定特征的白血病。”“我们认为提供一种机制来决定如何继承是很重要的变体实际上影响了这种特殊亚型的基因组格局白血病．"