ο逃离抗体如何

麻省理工学院的一项研究表明,许多突变的突起蛋白ο变体帮助其逃避所有四个类的抗体可以目标导致COVID-19 SARS-CoV-2病毒。

这包括抗体生成的接种疫苗或以前感染人,以及大部分的单克隆抗体治疗的方法已被开发,Ram Sasisekharan说阿尔弗雷德·h·Caspary生物工程教授(HST)麻省理工学院健康科学和技术。

使用一个计算方法这允许他们来确定突变氨基酸病毒蛋白质影响附近的氨基酸,研究人员能够得到一个多维视图如何躲避病毒抗体。根据Sasisekharan,传统方法仅检查病毒的基因序列的改变减少峰值蛋白质的三维表面的复杂性和不描述多维蛋白质表面的复杂性正试图结合的抗体。

“重要的是获得更全面的图片很多突变在买卖,尤其是在飙升的背景下蛋白质,因为蛋白质对病毒的作用至关重要,和所有主要的疫苗是基于蛋白质,”他说。“需要的工具或方法,可以快速确定突变的影响新病毒变异的关注,特别是对于SARS-CoV-2。”

Sasisekharan是这项研究的资深作者,发表在本周细胞医学报告。论文的第一作者是麻省理工学院HST研究生纳撒尼尔·米勒。技术助理托马斯•克拉克和研究科学家拉胡尔喇曼也是这篇论文的作者。

尽管ο能够逃避抗体在某种程度上,大多数疫苗仍然提供保护,Sasisekharan说。

“疫苗有什么好处是他们不只是生成B细胞,产生的单克隆抗体反应,而且T细胞,提供额外的保护形式,”他说。

抗体逃脱

后ο变体出现去年11月,Sasisekharan和他的同事们开始分析其三聚物的突起蛋白使用基于网络的计算建模方法他们最初几年前开发研究流感病毒血凝素突起蛋白。他们的技术允许他们来确定突变基因序列相关的三维空间通过网络inter-amino-acid交互至关影响病毒蛋白的结构和功能。

研究者的方法,称为氨基酸的相互作用网络分析,评估一个突变氨基酸可以如何影响附近氨基酸取决于“网络化”他们是衡量一个给定的氨基酸与邻国。这个产量丰富的信息不仅仅是检查个人维氨基酸序列的变化空间,Sasisekharan说。

“使用网络的方法,你看氨基酸残基在其社区和环境的背景下,“他说。“当我们开始远离一维序列空间向多维网络空间,很明显,关键信息的相互作用的一种氨基酸蛋白质结构的三维环境失去了当你看只是一维序列空间。”

Sasisekharan的实验室曾使用这种技术来确定变异禽流感病毒的血凝素蛋白可以帮助人们感染。在这个研究中,他和他的实验室发现可以改变血凝素的结构突变,与受体结合在人类呼吸道。

当买卖出现,三十几个突变的蛋白质,研究人员决定迅速使用他们的方法研究变体逃避人类抗体的能力。他们分析集中在受体结合域(RBD)的突起蛋白抗体的目标的一部分。RBD也是高度的病毒蛋白的一部分人类ACE2受体并允许病毒进入细胞。

使用他们的网络建模方法,研究人员研究了每个RBD的突变改变了蛋白质的形状和影响其与四类目标SARS-CoV-2人类抗体。类1和2抗体目标RBD ACE2受体结合的网站,而类3和4抗体结合RBD的其他部分。

研究人员比较了原始SARS-CoV-2ο变种病毒,以及β,δ变体。β,δ变异突变,帮助他们躲避类1和2抗体,但不是类3和4。买卖,另一方面,突变,影响抗体的四类的绑定。

“ο你可以看到大量的网站被摄动与β,δ相比,“Sasisekharan说。“从原始菌株β应变,然后是δ应变,有一种普遍的趋势更大能力逃脱。”Those perturbations allow the virus to evade not only antibodies generated by vaccination or previous SARS-CoV-2 infection, but also many of the monoclonal antibody treatments that制药公司开发了。

当患者开始出现ο感染,研究人员和制药公司试图预测指导治疗的抗体是最有可能保留其功效反对新变种。

基于一维序列和单点突变分析,制药公司认为他们的单克隆抗体可能绑定ο和不失去任何效力。然而,当实验数据,ο变种被发现明显逃避单克隆抗体称为ADG20, AZD8895, AZD1061,预测的网络分析在这项研究中,尽管单克隆抗体的活性S309也减少了3倍。

此外,研究显示,一些突变οRBD的变异使其更有可能存在于一个配置,使它更容易抓住ACE2受体,这可能导致其增强的遗传性。

研究人员计划使用本文中描述的工具来分析未来的担心可能会出现变异。

疫苗的目标

这项新研究的结果可以帮助确定RBD的地区,可以有针对性的与未来的疫苗和治疗性抗体。Sasisekharan实验室曾设计了一个治疗性抗体,强有力地特别是中和Zika病毒通过瞄准一个高度网络化的信封Zika病毒的表面蛋白。Sasisekharan希望确定RBD地点突变将有害SARS-CoV-2病毒,病毒更难逃避抗体针对那些地区。

“我们的希望是,我们了解病毒进化,我们能够磨练的地区我们认为任何扰动会导致不稳定的病毒,所以,他们将阿基里斯高跟鞋,和更有效的网站目标,”他说。

创建更有效的抗体治疗,Sasisekharan认为可能需要开发目标的不同部分的鸡尾酒的抗体高峰蛋白质。这些组合可能需要包括类3和4抗体,这似乎提供更少的逃生路线病毒逃避他们,他说。