科学家发现一种新的方法治疗侵略性的癌症通过抑制chromatin-modulatory EZH2的酶

北卡罗莱纳大学教堂山分校的研究人员和UNC Lineberger综合癌症中心发现了一个新的角色chromatin-modulatory酶,称为EZH2,在癌症的发展。然后他们开发了一种新的治疗方法以一种强有力的这种酶的小分子抑制剂。

某些亚型急性白血病等血液癌症依靠多种机制维持积极的增长癌症细胞。值得注意的是,这些机制包括那些由EZH2, chromatin-modulatory酶,cMyc,杰出的致癌因素。UNC研究人员现在表明,这两个因素可以直接关联,调制cancer-cell-specific程序的基因表达。

开发药物的靶向EZH2和cMyc,他们与化学生物学家伊坎在西奈山医学院,设计一个新的小分子,MS177根据proteolysis-targeting嵌合体(PROTAC)技术。MS177目标EZH2和cMyc,从而抑制肿瘤的生长。

他们的发现发表在自然细胞生物学。

“EZH2在癌症发展过程中起着非常重要的角色,是一个已知的目标适合药物开发,”格雷格•王说UNC Lineberger博士,生物化学和生物物理学和药理学副教授北卡罗来纳大学医学院和本文研究的联合作者。“我们惊讶于小分子PROTAC效率的同时针对EZH2和cMyc癌细胞。”

他们发现EZH2拥有两个不同的绑定模式在急性白血病细胞染色质,诱发两种截然不同的基因调控程序(图1)。一方面,称为PRC2 EZH2形式规范化的蛋白复合物,导致基因镇压在一组基因区域;另一方面,EZH2与cMyc激活基因表达在基因组网站独特的从上面的。“这就解释了为什么当前EZH2不能完全阻止EZH2的小分子抑制剂。PROTAC地址这个缺口呢,”小君Wang说,博士,博士后研究员UNC Lineberger co-first作者的工作。

MS177达到目标的效果在癌细胞和展品深刻肿瘤造成的影响,研究人员报告。“现有的酶抑制剂相比,MS177更有可能表现得更好治疗急性白血病患者。据我们所知,一个代理的双重目标EZH2和cMyc尚未发达。cMyc很难药物,”格雷格•王说。“MS177因此代表了一个有前途的治疗其他癌症候选人根据上述肿瘤发生的途径。”

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