团队开发并验证三合一CAR - T疗法
大学医院塞德曼癌症中心和凯斯西储大学的研究人员开发了一种新的嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗b细胞癌症的方法，该方法将癌细胞上的靶向抗原增加了三倍，这种“备份”方法有望大大减少目前仅针对CD19的CAR - T治疗中发现的抗原逃逸的可能性。
“癌症细胞是棘手的，”Reshmi Parameswaran博士说，他是杂志上一篇新论文的高级作者自然通讯UH Seidman癌症中心血液学和肿瘤学部门的一位科学家概述了这种新方法。“癌细胞会脱落CD19抗原，突然变成CD19阴性，因此对CD19 CAR - T疗法没有反应。因此，非常需要确定替代的目标策略和CAR设计。有了BAFF CAR - T，我们希望即使失去了一个受体，其他的也能起作用。同时,癌症细胞不表达CD19但表达BAFF受体的肿瘤可以被靶向，比如多发性骨髓瘤。”
这里开发的新的b细胞激活因子(BAFF) CAR - T产品特异性地与三种受体中的每一种结合，而不是单一的BAFF- r、BCMA和TACI，提供了更多的治疗选择。这三种受体中至少有两种存在于几乎所有的B细胞癌中，有些癌症同时表达这三种受体。实验结果报告于自然通讯显示BAFF CAR - T能够有效地杀死多种b细胞癌症。
“我们表明，这些BAFF cart细胞在针对多种b细胞癌症表达的三种BAFF受体(BAFF- r, BCMA和TACI)时既功能性又特异性，”Parameswaran博士说。“我们证明了BAFF CAR - t细胞在体外和体内对套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型具有强大的细胞毒性。”
未来几周，该公司将与合作伙伴Luminary Therapeutics一起向美国食品和药物管理局提交一份研究性新药(IND)申请，该团队希望在未来几个月内在非霍奇金淋巴瘤患者中启动BAFF CAR - T疗法的临床试验。扩增BAFF CAR - t细胞的工作正在顺利进行。该研究在细胞治疗实验室现场进行，该实验室由UH Seidman癌症中心的韦斯利免疫治疗中心和凯斯西储大学国家再生医学中心联合运营。这种最先进的细胞制造设施能够以快速的方式和较低的成本生产CAR -t细胞。
Parameswaran博士也是凯斯西储大学医学院的医学助理教授，自2008年以来一直致力于BAFF的应用，长期以来一直认为BAFF配体蛋白具有作为CAR - T载体的潜力。她认为，凯斯综合癌症中心代理主任、凯斯西储大学医学院院长斯坦·格尔森(Stan Gerson)医学博士鼓励了她的团队的工作。每次看到我，他都会问:“你的BAFF CAR T怎么了?”请做吧，Reshmi，这很重要，’”她说。这些话给了我鼓励。当时，综合癌症中心给了我一些试点资金，让我做这个项目。幸运的是，当我们尝试时，它成功了。”
由于新的BAFF CAR - T是基于配体蛋白，而不仅仅是一个单独的抗体片段，它可以靶向所有的BAFF受体癌症细胞。
“这就是它的美妙之处——它是一种基于配体的CAR，可以针对三种受体，所以它不仅仅是单一的靶向，”Parameswaran博士说。
她说，BAFF CAR - T还有其他明显的优势。不同于靶向CD19的CAR - T产品，它会杀死早期和成熟的B细胞，BAFF CAR - T会保护早期B细胞，因为这些细胞不表达BAFF受体。她说:“在接受CD19 CAR - T治疗的患者中，会出现B细胞发育不全，因此B细胞会耗尽。”“使用BAFF CAR，早期B细胞不会被杀死，早期B细胞很容易补充成熟细胞。我们并没有真正预期CD19疗法中出现的B细胞再生障碍。”
由于这一早期的成功，Parameswaran博士说，凯斯西储大学已经与制药公司Luminary Therapeutics签署了一项独家选择协议，其中包括Luminary独家授权一种新型BAFF靶标用于CAR - T结构。Luminary Therapeutics在非病毒转座子方法输送BAFF CAR - t细胞方面具有特殊的专业知识自然通讯纸。
她说:“目前，car -T的生产主要是通过将转基因病毒转导到原代人类T细胞来实现的。”“然而，自从大约10年前转座子介导的基因治疗首次在人类应用以来，还有十几项临床试验正在进行或已经完成，支持转座子为基础的系统作为一种安全稳定的基因转移替代品，与病毒转导的效率相当或更高。”
帕拉梅斯瓦兰博士说，她希望她的团队在新型BAFF CAR - T上的成功将引导其他人寻求其他新方法来治疗这种迅速出现的疗法。她指出:“在临床开发中的CAR-T细胞疗法中，有三分之一仍然以CD19为靶点，与目前批准的CD19 CAR-T疗法的靶点相同。”“除了CD19之外，70%的临床研究CAR - T疗法仅针对10种抗原，反映了显著的重复靶点。”
她说，这项新研究对患者来说意味着什么，即使在很短的时间内，也会减少CAR - T疗法的副作用，这也让她感到鼓舞。CD19 CAR - t细胞治疗不良反应包括严重的B细胞发育不全，这是由于CD19标记物的泛B细胞表达，”她观察到。与CD19 CAR - t细胞不同，针对BAFF受体设计的BAFF CAR - t细胞可能产生不太严重的b细胞再生障碍性发育，因为BAFF受体不由早期b细胞表达。未受影响的早期b细胞可以很容易地补充成熟b细胞群。”
