Wnt信号被确定为儿童NEDAMSS障碍的靶点

贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员最近进行的一项研究首次确定了一种名为NEDAMSS的儿童新型严重神经系统疾病的潜在机制和可能的药物靶点。研究人员在杂志上报告了他们的发现科学的进步．

这种疾病被称为NEDAMSS神经发育障碍伴有退化、异常运动、语言丧失和癫痫，是由干扰素调节因子2结合蛋白样基因(IRF2BPL)的自发突变引起的。在这项研究中，由dr。贝勒大学的Hugo Bellen、Paul Marcogliese和Debdeep Dutta以及德克萨斯儿童医院的Jan and Dan Duncan神经学研究所(Duncan NRI)利用果蝇来解剖IRF2BPL的生物学功能。

研究小组发现，减少神经元中的Pits (IRF2BPL的果蝇版本)会导致果蝇的年龄依赖性神经缺陷，他们后来发现这与Wnt/Wingless通路活性的增加有关。Wnt通路是人类果蝇无翼通路的对应物，已知它对神经元和其他器官的正常发育和功能非常重要，它的破坏会导致几种类型的癌症。

他们与阿拉巴马大学伯明翰分校的Nan Cher Yeo博士和全国儿童医院的Kathrin Meyer博士合作，在斑马鱼和患者来源的细胞中证实了这些发现。

2018年，Marcogliese和Bellen与一组隶属于未诊断疾病网络的研究人员一起发现了NEDAMSS障碍。未诊断疾病网络是美国国立卫生研究院资助的网络，其目标是找到导致先前未知疾病的遗传变异。与博士合作。Shinya Yamamoto, Michael Wangler和邓肯NRI和贝勒的其他人，以及博士。在UDN的杜克临床中心，Loren Pena和Vandana Shashi发现IRF2BPL突变是导致5名初始队列患者运动和语言技能严重稳定退化的原因。

“今天，有31名患者被确定有IRF2BPL突变，”该研究的共同通讯作者、贝伦实验室的博士后Marcogliese说。“IRF2BPL已被命名为‘前100个’自闭症候选基因之一，其变体与早发型帕金森症有关。然而，到目前为止，人们对该基因的生物学功能以及它的缺失如何导致神经元功能障碍知之甚少。”

IRF2BPL/ pit通过Wnt/Wg途径起作用

有趣的是，在果蝇中，pit或人类IRF2BPL的过表达导致了锯齿状的翅膀和刚毛的丢失，当Wnt/Wingless信号通路在发育过程中受到干扰时，这两种情况都很常见。

基于许多实验观察，研究人员得出结论，Pits和Wnt/Wg以拮抗的方式作用。与这些在动物模型中的观察结果一致，他们发现Wnt信号在NEDAMSS患者中增加，而NEDAMSS患者的细胞已知IRF2BPL水平降低。

为了了解Pits/IRF2BPL如何调控Wg/Wnt通路，研究人员进行了生化分析和质谱分析，发现Wnt拮抗剂Casein kinase1 α是Pits的主要结合伙伴之一。此外，他们还证实了IRF2BPL和CkIα之间的遗传相互作用。

总之，该研究表明IRF2BPL/Pits与Wnt/Wg通路之间存在拮抗关系。这也表明在正常情况下，IRF2BPL/Pits通过抑制Wnt/Wg通路来调节神经功能。然而，在NEDAMSS患者中，随着IRF2BPL的丧失，星形胶质细胞(大脑中重要的细胞类型)中的Wnt水平升高。研究人员还表明，他们可以使用Wnt抑制剂抑制与IRF2BPL/Pits损失相关的特征，Wnt抑制剂已被证明在治疗许多癌症方面是安全有效的。

贝勒大学分子与人类遗传学杰出服务教授、该研究的通讯作者贝伦说:“过去，从最初发现一种新基因，到剖析其生物学机制，再到找到一种治疗方法，需要几十年的时间。”“然而，由于UDN独特的方法，促进了临床医生和研究各种模型系统的研究人员之间的密切合作，我们能够在短短三年内从最初的这种突变识别到潜在的治疗方法。此外，我们能够迅速取得进展，这要感谢iDREAM For a Cure的持续支持，以及美国国立卫生研究院的补充支持，对此我们深表感谢。我们希望在未来将这些有前景的发现转化为可行的疗法。”