新型抗病毒药物组合显示出治疗COVID-19的潜力

“COVID造成了前所未有的公共卫生危机，对全球经济和基础设施产生了严重影响;然而，我们可以利用科学的力量来阻止这种大流行，”哥伦比亚大学团队负责人、Samuel Ruben-Peter G. Viele工程学教授Jingyue Ju说;化学工程及药理学教授;基因组技术与生物分子工程中心主任。

“我们预计药物组合就像我们发现的那些能有效抑制RNA病毒，如SARS-CoV-2和其他可能导致未来大流行的冠状病毒。由于聚合酶和外切酶是冠状病毒中高度保守的酶，变体中出现非常罕见的突变，我们预计针对这些酶开发的治疗方法应该广泛适用于所有可能导致严重疾病的冠状病毒。”

导致全球COVID-19大流行的冠状病毒SARS-CoV-2使用一种称为聚合酶的蛋白质在受感染的人类细胞内复制其RNA基因组。从理论上讲，终止聚合酶反应应该会阻止冠状病毒的繁殖，导致它被人类宿主的免疫系统消灭。然而，SARS-CoV-2有两种允许其复制的关键酶:复制其RNA的聚合酶和纠正复制过程中的错误的校对外切酶。

用于校对的核酸外切酶是冠状病毒所特有的，需要它来减少突变数量，从而维持冠状病毒大RNA基因组的完整性和功能。因此，疫苗方法在遏制COVID-19大流行方面非常有效，因为冠状病毒不像流感病毒和艾滋病毒那样频繁突变，而流感病毒和艾滋病毒没有校对功能，因此突变更频繁。

基于核苷酸的病毒聚合酶抑制剂是治疗艾滋病毒和乙型和丙型肝炎病毒感染非常成功的药物。然而，由于SARS-CoV-2中存在校对外切酶，可以从RNA中去除这些抑制剂，fda批准的唯一治疗COVID-19的聚合酶抑制剂瑞德西韦(Remdesivir)在预防严重疾病方面并不像预期的那样有效。如果可以同时抑制外切酶或规避其活性，则可以更有效地阻止病毒复制。

由Ju和奥斯瓦尔多克鲁兹研究所卫生技术发展中心的全职研究员Thiago Souza博士领导的研究小组决定研究聚合酶和外切酶抑制剂的组合是否能更有效地抑制SARS-CoV-2的复制，或者经过某些修饰的聚合酶抑制剂是否能抵抗外切酶的去除。哥伦比亚大学工程团队构思了整个项目，并使用一种新的基于质谱的方法进行了分子水平的研究，以确定抑制剂和酶之间的相互作用。巴西团队设计并进行了细胞研究，以测量药物组合对病毒繁殖的抑制作用。洛克菲勒大学Thomas Tuschl博士的团队和纪念斯隆凯特琳癌症中心Dinshaw Patel博士的团队生产了用于分子研究的聚合酶和外切酶复合物。

Souza的小组证明，聚合酶和外切酶抑制剂共同作用，阻止病毒在受感染的肺细胞中繁殖的能力。Souza指出:“虽然这些结果是在细胞培养模型中获得的，但我们有意选择了已经被批准用于治疗其他常见病毒感染的药物的抑制剂，例如由艾滋病毒和肝炎病毒引起的病毒感染，目的是能够迅速将它们推进到临床试验。”

该团队目前正在探索联合药物增强的抗病毒作用是否可以在COVID-19动物模型中得到证明，并具有可接受的药理特性。如果结果是积极的，这些药物可以迅速进入临床试验，因为它们之前已经被批准用于治疗其他病毒感染。他们还与药理学家、病毒学家、药物化学家和结构生物学家组成的联盟发起了一项倡议，根据本研究报告的发现，开发具有增强效力和安全性的COVID-19新疗法。

这项研究发表在通信生物学．