研究:抗癌药物可能能够靶向治疗结核病

根据斯坦福大学医学院的研究人员领导的一项研究，结核病和癌症之间意想不到的联系可能会导致新的药物治疗，这种细菌疾病每年导致150多万人死亡。

研究发现，活动性肺结核感染患者肺部的肉芽肿中充满了已知的抑制身体的蛋白质免疫反应来癌症细胞或感染。某些类型的癌症药物针对这些免疫抑制蛋白。因为这些药物被广泛应用于癌症患者在美国，研究人员预计可以迅速启动临床试验，以测试它们是否可以对抗结核病感染。

“这可能是一个思考模式的转移人们如何看待结核病，这对如何治疗这种疾病有真正的、务实的影响，”病理学助理教授、医学博士迈克·安杰洛说。“我们的研究表明，除非你解决了这些免疫抑制蛋白的存在，否则你就不会有效地招募免疫系统来对抗细菌。”

安吉洛是这项研究的资深作者，该研究于1月20日发表在《科学》杂志上自然免疫学．研究生艾琳·麦卡弗里(Erin McCaffrey)是主要作者。

组织成像新技术

Angelo和McCaffrey使用了一种名为飞行时间多路离子束成像(MIBI-TOF)的成像技术，该技术于2016年在Angelo实验室开发。MIBI-TOF使用质谱仪和特殊标记的抗体来跟踪组织样本中数十种蛋白质的位置。

安吉洛和他的同事最近使用MIBI-TOF来识别癌症患者肿瘤中的免疫细胞和癌细胞的类型和位置三阴性乳腺癌-这些信息可以用来了解更多关于这些癌症的生物学和进展。

当麦卡弗里加入实验室时，安吉洛正在寻找其他可以使用该技术研究的疾病。安吉洛说:“我们试图专注于在固体组织中表现出来的人类疾病，目前的治疗方法似乎仍然难以治愈。”

结核病符合这一要求。的细菌性疾病它影响着全世界数百万人，即使使用长期的抗生素治疗也很难治愈。由于缺乏合适的动物模型，在实验室进行研究也很困难。此外，受感染的人类肺组织的保存样本相对稀少，因为这种疾病通常不需要手术治疗。

麦卡弗里说:“结核病是一个巨大的全球健康负担。“大多数时候，免疫系统无法根除细菌，但原因尚不清楚。我们想知道同样的分子途径是否能保护癌症细胞从免疫系统也可能会影响对结核细菌的免疫反应。”

研究人员使用MIBI-TOF绘制了免疫抑制蛋白的位置——与三阴性乳腺癌患者中发现的蛋白相同——在15名活动性结核病患者的肺肉芽肿和其他组织中。结果令他们感到惊讶。

“我们看到了一些我们见过的最亮的信号，甚至与癌症肿瘤相比，”安吉洛说。“这表明肉芽肿中几乎普遍存在关键的免疫抑制蛋白。”

特别是，研究人员发现了两种高水平的蛋白质——pd - l1和ido1，它们可以抑制对癌症的免疫反应，并且经常在肿瘤组织中发现。这些蛋白质被批准的抗癌药物靶向。

麦卡弗雷和安吉洛学习的时候血液样本他们收集了1500多名结核病感染者的数据，发现PD-L1的水平与临床症状相关。潜伏性或无症状性感染患者血液中PD-L1水平较低，与PD-L1水平较高的患者相比，不太可能发展为活动性感染。相反，在治疗后被认为治愈的活动性感染患者与未治愈的患者相比，其血液PD-L1水平显著降低。

安吉洛说:“我们看到血液中这些信号的持续上调，这是免疫反应失败的象征。”“它们也可以用来预测疾病从潜伏性到活动性的进展。”

T细胞停滞不前

研究人员发现肉芽肿中有一种叫做巨噬细胞的免疫细胞分泌大量的PD-L1和IDO1，以及一种叫做tgf - β的蛋白质，这种蛋白质也能调节免疫反应。此外，他们还发现证据表明，这些巨噬细胞正在阻止另一种类型的免疫细胞T细胞被激活来对抗感染。

麦卡弗里说:“这与我们在癌症肿瘤中看到的情况不同，在癌症肿瘤中，T细胞是如此活跃，以至于它们变得疲惫和无效。”“在这里，它们似乎从未被激活过。这表明PD-L1和IDO1可能是阻止免疫反应起飞的主要因素。”

研究人员正在研究参与这种免疫反应的分子途径，以更好地了解它们如何被重新编程，以帮助身体根除结核细菌。

“流行的理论是，结核病是一种由T细胞功能障碍引起的疾病，”安吉洛说。但现在看来，这并不是故事的全部。从表面上看，这项研究表明，巨噬细胞功能障碍可能正在发挥替代作用，阻止T细胞完成它们的工作。如果这是真的，这将是一个完全不同的药物治疗目标，但令人兴奋的是，我们测试这一想法所需的工具已经被批准用于人类。”