研究发现，基因组折叠有助于癌症治疗耐药性

虽然基因突变会导致耐药性，但宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已经发现了一种重要的非遗传适应，它也可能导致T细胞白血病(一种血细胞癌)的靶向治疗产生耐药性。他们的研究结果发表在本月的《科学》杂志上分子细胞．

如果你拉伸DNA纤维里面的单个细胞在美国，它从头到尾将达到6英尺长——这就像把一个两倍于曼哈顿的纱线球塞进一个网球。为了使细胞正常工作，这条链必须被正确折叠。基因组错误折叠与包括癌症在内的许多疾病有关。

宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学助理教授R. Babak Faryabi博士说:“基因组折叠控制基因在细胞空间中的位置，对正确控制基因活动很重要。”他与遗传学和表观遗传学研究生Yeqiao Zhou共同领导了这项研究。“我们发现T白血病细胞可以改变他们基因组的折叠，以适应靶向治疗，并逃避其抗癌作用。”

对癌症治疗产生耐药性的最常见原因之一是获得新的基因突变，这使得癌细胞能够绕过治疗的效果。另一方面，表观遗传适应是基因组的化学修饰和交替包装，导致我们体内产生不同类型的细胞，尽管它们起源于相同的遗传密码。这些适应现在正成为同样重要的贡献者癌症治疗阻力。

到目前为止，人们还不清楚癌细胞是否以及如何修改它们的基因组折叠(基因活性的表观遗传调节因子)来对癌症药物产生耐药性。

Faryabi及其合作者利用最新的生物化学和光学技术研究T白血病细胞及其对一类称为Notch抑制剂的药物的耐药性。Notch是T细胞白血病中最常发生突变的基因之一。

研究人员发现，对Notch抑制剂有抗性的细胞的基因组折叠发生了广泛的变化，他们发现这些基因组折叠事件是由EBF1的重新定位所驱动的，EBF1是一种转录因子，它是B细胞生成所需的转录因子，而T细胞为代价。将EBF1移动到癌变T细胞空间内的另一个位置导致其激活。反过来，EBF1改变了基因组其他部分的折叠，并最终激活B细胞基因，在没有任何基因突变的情况下赋予Notch抑制剂抗性。

这些发现的意义有三个方面:Faryabi和他的团队现在以前所未有的细节了解了这种癌症类型的表观遗传适应的基础机制。因此，临床医生现在可以利用这些发现来更好地确定哪些患者可能对治疗产生耐药性。Faryabi说，对表观遗传变化的检测应该是现有基因检测的补充，以完全实现对患者的个性化治疗策略。

法利亚比说:“在这种情况下，对这些患者的基因组进行测序不会提供信息。”“但现在，我们可以利用现有的技术来观察患者细胞内基因的位置，我们可能会预测细胞对治疗的反应行为。”