阐明了唐氏综合征患者大脑阿尔茨海默样损伤的机制

近几十年来，唐氏综合症患者的预期寿命有所增长，这在很大程度上要归功于患者护理和治疗方面的进步。但是，随着能够活到五、六十岁，越来越多的人受到与衰老有关的疾病的影响，其中包括思维障碍，这与大脑中积累的非典型蛋白质有关，这种蛋白质更广为人知，与阿尔茨海默病有关。

确切地说，为什么阿尔茨海默样变化——以有害淀粉样蛋白的积聚为标志τ蛋白-发生在唐氏综合症患者的大脑中尚不清楚。但现在，在一项新的研究中，天普大学刘易斯卡茨医学院的科学家们表明，降低效率是一个关键蛋白质交通系统是部分原因。在对死后收集的人脑组织进行分析时，研究人员发现，所谓的逆转录复合物系统(retromer complex system)在清除大脑神经元中受损和降解的蛋白质方面起着关键作用，但在唐氏综合症患者中，其效率仅为通常效率的50%左右。这种减少特别与致病tau蛋白的积累有关。

“通过逆转录酶系统的蛋白质运输的下降很像交通堵塞，运输蛋白停滞不前，导致病理tau蛋白的清除出现重大积压，使它们随着时间的推移而积累，”Domenico Praticò医学博士，斯科特·理查兹北星基金会阿尔茨海默病研究主席，神经科学教授，坦普大学阿尔茨海默病中心主任，新研究的高级研究员解释道。

Praticò博士补充说:“我们还发现tau蛋白积累的一个主要因素是组织蛋白酶- d酶活性的降低，该酶存在于逆转录复合物中。”组织蛋白酶- d通常就像一把剪刀，切割tau蛋白以促进其消化和清除。

这项研究发表在该杂志的网络版上神经病学年鉴该研究首次将逆转录酶系统效率和组织蛋白酶- d活性的降低与唐氏综合征致病性tau蛋白的积累联系起来。这一发现意义重大，因为它们表明，阿尔茨海默样变化并不是严格由唐氏综合症的特征——人类21号染色体的额外拷贝所调节的。尽管额外的染色体提供了一种被称为淀粉样前体蛋白(APP)的基因的额外副本，这增加了淀粉样斑块形成的风险，但并非所有的唐氏综合症患者都会发展为痴呆症，这意味着遗传之外的因素也参与其中。

Praticò博士及其同事首先测量了唐氏综合征患者脑组织中tau蛋白的病理程度，然后评估了年轻和老年唐氏综合征患者中逆转录蛋白核心蛋白水平与病理tau蛋白量之间的关系。他们进一步比较了同一个体中组织蛋白酶- d的活性与tau病理的数量。

该团队的分析揭示了唐氏综合症中tau病理的出现与逆转录蛋白水平和组织蛋白酶- d活性之间的反比关系。此外，该团队的观察表明，年轻唐氏综合症患者中retromer蛋白水平的降低为日后tau病理的发展奠定了基础。

Praticò博士说:“总的来说，我们的数据确定逆转录复合物是唐氏综合症致病性tau的关键调节因子，有证据表明tau病理在相对年轻的年龄发展。”

该结果还确定了该逆转录酶系统作为治疗唐氏综合征患者阿尔茨海默病病理的一个有前途的新靶点。针对这种逆转录酶系统的药物，比如小伴侣，已经被开发出来了。在未来的工作中，Praticò博士及其同事计划在动物模型中探索这些潜在的治疗方法，这些动物模型重现了在人类中观察到的唐氏综合症的大部分方面。

Praticò博士补充说:“使用这些现有的治疗方法，我们想看看是否有可能逆转动物模型中的淀粉样斑块和病病性tau积累。”“如果我们成功了，我们将创造一个令人兴奋的机会来探索人类唐氏综合症患者的治疗方法并发症状．"