分子钥匙可能开启神经退行性疾病的新疗法
研究人员已经找到了在帕金森病、创伤性脑损伤和青光眼等使人衰弱的神经退行性疾病中成功切断神经纤维断裂的关键途径。
这项研究由格里菲斯大学糖组学和解除治疗学研究所(制药公司Eli Lilly的全资子公司)领导，揭示了SARM1激活和抑制背后的结构过程，SARM1是破坏神经纤维的关键分子。
糖组学研究所的Thomas Ve博士说:“作为神经纤维变性的触发因素，了解SARM1酶的工作原理可能有助于我们治疗几种神经退行性疾病。”
“在这项研究中，我们展示了分子相互作用可以打开和关闭SARM1。这为我们设计新的药物疗法提供了一条明确的途径。”
在神经退行性疾病中周围神经病变帕金森症，肌萎缩性侧索硬化症(肌萎缩性侧索硬化症),创伤性脑损伤以及青光眼，当神经纤维受损时，SARM1被激活。
“这引发了一连串的分子过程，导致神经细胞轴突的自我毁灭，轴突是将电脉冲从神经细胞的身体传递到下一个细胞的电缆，”维博士说。
“比一个细几倍人的头发，但那些从大脑向下延伸的长度可达一米脊髓在美国，它们的破坏可能导致灾难性的功能障碍。”
合著者Yun Shi博士说，SARM1蛋白质就像一个传感器，对环境做出反应。
“当一种小激活分子烟酰胺单核苷酸(NMN)水平增加时，它就会启动。激活剂与较大的SARM1蛋白结合，就像锁上的钥匙一样，打开了导致神经纤维断裂的过程的大门。”
一旦被解锁，SARM1就能分解另一种叫做烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，是神经纤维运转和存活所需的细胞燃料。
研究人员使用核磁共振波谱来演示SARM1如何消耗NAD+更重要的是，揭示阻断这一过程的分子细节。
“我们引入了一种由我们的行业合作伙伴缴械治疗公司开发的化学物质，并证明它可以与NAD发生反应+分子并与SARM1紧密结合以防止NAD进一步分解+．
这项研究还使用了结构生物学工具(低温电子显微镜和x射线晶体学)首次确定了SARM1与抑制剂配合物的结构，并揭示了打开激活SARM1的锁所涉及的结构变化。
“下一步，我们的目标是在这些结果的基础上，制造改进的分子来关闭这种对SARM1更特异性的途径。如果能够实现这一点，它最终可以为患有各种神经系统疾病的患者带来新的治疗方法。”
糖组学研究所所长Mark von Itzstein AO教授对该研究所与工业界合作发现的这一重要突破表示欢迎。
“解决神经退行性疾病的新策略变得越来越重要，因为这些疾病对患者的生活质量产生了巨大影响。”
这项研究已经发表在该杂志上分子细胞．格里菲斯团队与昆士兰大学的Bostjan Kobe教授小组以及美国圣路易斯华盛顿大学的Aaron DiAntonio和Jeffrey Milbrandt教授小组合作。
