研究定义驱动骨髓增生异常综合征的干细胞群，发现潜在的靶向治疗方案

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，骨髓增生异常综合征(MDS)患者的治疗耐药性是由两类不同的干细胞引起的，并确定了针对这些细胞的可能治疗方法。他们的发现可能对疾病进展的患者有显著的好处，今天发表在《科学》杂志上自然医学．

这项研究，涵盖了临床前和临床研究，是迄今为止对MDS患者样本进行的最大分析。如果在更大规模的临床试验中得到进一步验证，这些数据表明MDS的干细胞图谱可以被视为指导二级治疗方案设计或选择的生物标志物。重要的是，这些发现表明治疗与venetoclax诱导茎死亡细胞在一个MDS组中。

“大多数MDS病例对目前的治疗没有反应或复发，”白血病副教授、该研究的资深作者Simona Colla博士说。“这项研究为治疗失败的原因提供了新的见解疾病进展并可能提供了有针对性的治疗方案为了这些病人。”

在MDS治疗过程中，不同的干细胞亚群会扩张并产生耐药性

骨髓增生异常综合征是一组骨髓不能产生足够健康血细胞的疾病。这些疾病起源于一种叫做造血干细胞(hsc)可以在低甲基化剂(hma)的标准护理治疗中持续甚至生长。

在接受hma治疗的MDS患者中，大约有一半会对这些药物产生耐药性，并发展为继发性急性髓系白血病(sAML)。白血病教授Guillermo Garcia-Manero医学博士说，治疗失败的患者通常只能存活4到6个月，对标准治疗的完全缓解率较低。

研究人员分析了400多个MDS患者在不同疾病阶段的样本。通过对造血干细胞的综合分子分析，他们发现hma消除了成熟的癌细胞，但让干细胞存活，导致疾病复发。将未经治疗患者的骨髓样本与健康捐赠者的骨髓样本进行比较，发现MDS样本可以根据干细胞的特征分为两组。

其中一个MDS组的样本在髓系造血祖细胞室中常见髓系祖细胞(CMP)频率增加的异常模式。另一组MDS在间隔内的粒细胞-单核细胞祖细胞(GMP)频率增加。在两组中，干细胞群在治疗期间维持疾病，并在HMA治疗失败后扩大，从而推动疾病进展。

每种MDS干细胞类型的扩增依赖于每个组特有的特定信号通路的激活:CMP组的BCL2生存通路和GMP组的NF-κB信号通路。

作为概念证明，研究人员在临床前模型中以上调的生存途径为药理学目标。用BCL2抑制剂venetoclax处理来自CMP组的细胞，在体外减少MDS干细胞，并降低患者来源的干影机模型中的肿瘤负担。研究人员在GMP组的细胞中使用NF-κB抑制剂BMS-345541时观察到类似的结果。

临床分析表明靶向干细胞类别可以改善结果

基于这些结果，研究人员评估了HSC谱是否可以预测临床环境下的治疗反应。他们对21例经HMA治疗和venetoclax治疗后发生blast进展的MDS患者进行了回顾性分析。

与基于venetoclax的治疗选择性靶向CMP特征的HSC人群的假设一致，研究人员观察到CMP模式疾病患者在治疗后干细胞显著减少。相反，GMP型MDS患者无明显变化。

与GMP模式的MDS患者相比，CMP模式的MDS患者实现完全缓解的时间更短(1.2个月对6.5个月)，无复发生存期更长(16.3个月对5.2个月)。总之，这些发现表明，CMP模式的MDS患者伴blast进展可从高选择性BCL2抑制剂venetoclax治疗中获益。

“我们的研究显示了临床前和临床证据，MDS是由两种不同的干细胞组成的，”白血病讲师Irene Ganan-Gomez博士说。“这项研究主张，应考虑MDS的干细胞概况，以确定针对这些细胞的适当治疗方法，特别是基于venetoclaxx的治疗。”

免疫系统是否有助于疾病缓解需要进一步的研究，需要更大规模的前瞻性试验来确定venetoclax治疗CMP模式患者的选择性获益。研究人员目前还在测试一种假设，即靶向另外两个BCL2家族成员(MCL1和BCL2A1)，这两个成员都是NFKB通路激活的下游效应物，可以克服GMP模式MDS的疾病进展。

Colla说:“这些数据有可能加快MDS治疗发现的步伐，最终可能使患有这种不治之症的患者受益。”“还需要更多的研究，但我们很高兴能继续克服与MDS和AML治疗相关的挑战。”