新策略减少了阿尔茨海默氏症和相关疾病小鼠的脑损伤

阿尔茨海默病是tau病中最常见和最著名的一种，tau病是由tau蛋白的毒性缠结引起的一系列神经退行性脑疾病。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员进行的一项研究表明，靶向星形胶质细胞(大脑中的一种炎症细胞)可以减少与tau相关的脑损伤和小鼠炎症。

该研究结果可在科学转化医学，强调星形胶质细胞在驱动牛头病脑损伤中的关键作用，并为这类破坏性和难以治疗的疾病开辟了更好的治疗方法。

“大脑炎症正在成为阿尔茨海默病发展的一个因素，而这种炎症是由非传染性疾病驱动的神经细胞包括星形胶质细胞，”神经学助理教授、资深作者吉尔伯特·加拉多博士说。“我们的研究强调，炎症的星形胶质细胞有助于tau相关的病理，并表明抑制它们的反应性可能有助于减少tau相关的疾病脑部炎症延缓老年痴呆症的发展。”

Tau蛋白通常存在于大脑的神经元中，有助于形成内部支架，使神经元具有形状。然而，当tau蛋白被纠缠在一起时，它会导致大脑炎症、组织损伤和认知能力下降。Tau蛋白在携带Tau基因突变或经历过大脑攻击(如反复脑震荡或接触神经毒性化学物质)的人身上形成缠结。在阿尔茨海默氏症中，tau蛋白缠结在疾病过程中形成的相对较晚，显然是由早期与疾病相关的大脑变化引发的，例如淀粉样蛋白斑块的积聚。

在许多神经退行性疾病中，所谓的活性星形胶质细胞(星形胶质细胞被激活后会对脑组织造成伤害，而不是保护脑组织)大量存在于神经元损伤部位。在之前的研究中肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种神经退行性疾病，但不是一种tau病，Gallardo和同事发现了一种星形胶质细胞这种蛋白质会促使细胞产生毒性并加剧大脑炎症。Gallardo怀疑这种名为alpha2-Na+/K+腺苷三磷酸酶(alpha2-NKA)的蛋白质也可能在阿尔茨海默病和其他牛头病中驱动星形胶质细胞的毒性。

Gallardo，第一作者Carolyn Mann，当时Gallardo实验室的技术人员，以及合著者Celeste Karch博士，精神病学副教授，获得了alpha2-NKA编码基因表达水平的数据。他们研究了80名死于阿尔茨海默氏症的人的大脑样本;82人死于牛头病进行性核上性麻痹(PSP);还有76人死于与神经退行性疾病无关的原因。研究人员发现，与死于其他原因的人相比，死于阿尔茨海默病或PSP的人体内alpha2-NKA的表达量较高，这表明在这两种情况下，这种蛋白质都可能导致脑损伤。

为了进一步研究alpha2-NKA的作用，研究人员转向了经过基因工程改造的小鼠，这些小鼠在大约6个月大时开始出现tau缠结。到9个半月大的时候，这些动物的大脑就会受损、萎缩和发炎，它们失去了正常完成啮齿动物生活日常任务的能力，比如筑窝。研究人员发现，与牛头病患者一样，转基因小鼠大脑中的alpha2-NKA水平也有所升高。随着老鼠年龄的增长，炎症和脑损伤恶化。

地高辛，一种用于治疗心脏病，干扰α 2- nka的活性。研究人员测试了用地高辛治疗小鼠是否能减少tau蛋白缠结、脑萎缩和炎症以及行为变化。这种药物起作用了，而且，无论他们给6个月大以下的小鼠服用这种化合物，当动物刚刚开始形成tau缠结时，还是在8个月大时，当缠结和损伤已经建立时，这种化合物都起作用。

曼恩说:“这里的关键信息是，抑制发炎的星形细胞状态可以阻止疾病进展。”“这很重要，因为阿尔茨海默氏症和相关tau病的实验治疗主要集中在清除与神经元功能障碍和死亡有关的病理蛋白上。但我们的研究提供了针对炎症星形胶质细胞和大脑的证据炎症这可能是成功治疗此类疾病的关键。”

虽然地高辛已经被食品和药物管理局批准用于治疗某些心脏疾病，但它对心脏的影响大脑加拉多说，在它被评估为治疗阿尔茨海默病和相关牛头病的潜在疗法之前，必须进行更彻底的研究。