研究揭示单基因糖尿病的新机制

成熟期发病型青少年糖尿病(MODY)是一种由单基因突变引起的疾病。受MODY影响的典型基因对β细胞的发育和功能很重要，β细胞对维持体内胰岛素和胰高血糖素的平衡至关重要。MODY发生在25岁以下的年轻人中，表现出非常多样化的疾病特征，一些患者需要使用饮食和药物，另一些患者需要使用胰岛素注射来控制疾病。

Ana-Maria Cujba博士和Mario Alvarez-Fallas博士在Rocio Sancho博士实验室进行的研究中撰写的一篇新论文揭示了HNF1A(肝细胞核因子1A)基因中最常见的MODY3突变如何导致糖尿病。研究人员对拥有相同基因突变的患者的不同MODY特征很感兴趣，即使是在同一个家庭中。

在一道菜中他们区分了人为诱导多能干细胞(iPSCs)从MODY3患者向体外β细胞谱系转移。他们从健康和MODY3 iPSCs中提取了胰腺类器官(简单和微观的“小器官”)，以了解突变对β细胞发育和功能的影响。他们发现，MODY3突变导致更短的HNF1A蛋白的形成，这种蛋白损害了与自身和HNF1B的结合，因此降低了对β细胞发育重要基因的表达。反过来，这导致了MODY3系的发育缺陷，体外实验中功能性胰腺祖细胞和β细胞的形成减少。

Sancho说:“尽管单基因糖尿病相关基因的小鼠模型和基因敲除模型在理解这种疾病的一般方面发挥了重要作用，但我们的研究强调了使用患者特异性突变与人类ipsc衍生的胰腺模型结合使用的重要性，以破译疾病更微妙和未知的方面。

本研究中使用的MODY3患者系所观察到的表型多样性表明，根据遗传背景和其他临床因素，突变可能具有更轻微或更严重的影响，有助于研究人员更好地理解对MODY3疾病反应的多样性。

“我们建立了一个体外人类胰腺祖器官模型，揭示了MODY3突变在胰腺发育早期和晚期的影响。因此，我们相信我们的类器官模型可以用于科学界以了解单基因和多基因糖尿病的其他亚型，”Cujba说

这项研究发表在细胞的报道．