增加肝脏mrna可以抑制肥胖小鼠的食欲和体重
德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UT Health San Antonio)的科学家今天报告说,抑制肥胖小鼠的一种肝酶会降低啮齿动物的食欲,增加脂肪组织的能量消耗,从而导致体重减轻。
这一发现发表在细胞代谢作者说,这为治疗肥胖和糖尿病等代谢问题提供了一个潜在的理想药物靶点。
“我们首先需要发现这种机制,现在我们已经发现了,我们可以开发药物来改善代谢综合征资深作者Masahiro Morita博士说,他是德州大学圣安东尼奥分校山姆和安·巴肖普长寿与衰老研究所的分子医学助理教授。
“我们有一个酶抑制剂我们想要更具体地增加它的效果,”第一作者Sakie Katsumura说,他是DDS博士,森田实验室的博士后。
的肝酶这种酶被称为CNOT6L死酶,它关闭信使核糖核酸(mRNAs),后者通常将遗传指令从细胞核传递到细胞中制造两种肝脏蛋白质的位置。
其中一种蛋白质,生长分化因子15 (GDF15),向后脑的两个区域发送信号来控制食物摄入。另一种是成纤维细胞生长因子21 (FGF21),向棕色和白色脂肪组织发送增加信号能量消耗。CNOT6L死酶阻碍了GDF15和FGF21的mRNA代码携带,这降低了这些好处。
研究人员的第一种CNOT6L抑制剂iD1稳定了肥胖小鼠的肝脏GDF15和FGF21 mrna,增加了血液中这两种蛋白质的水平。12周后,接受治疗的啮齿动物的食量减少了40%,体重减少了30%。脂肪组织的能量消耗增加了约15%。肝脏脂肪减少了30%。
用iD1处理的小鼠表现出改善胰岛素敏感性降低血糖水平。
“在代谢疾病的治疗中,靶向mRNA是一个相当新颖的概念,”合著者尼古拉斯·穆西医学博士说,他是圣安东尼奥德州大学健康学院的医学教授,萨姆和安·巴肖普研究所的主任。“这是一个思考如何治疗这类疾病的新平台。”
在德克萨斯州和美国,肥胖,2型糖尿病,脂肪肝与此相关的代谢紊乱已成为流行病。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据,超过3700万美国人患有糖尿病。2型糖尿病至少占90%。在德克萨斯州,大约有270万人被诊断患有糖尿病,另有60万人患有糖尿病但不自知。德克萨斯州还有700万人患有前驱糖尿病。
美国疾病控制与预防中心的数据显示,美国的肥胖率已超过40%,而且还在不断攀升。与肥胖相关的疾病包括心脏病、中风、2型糖尿病和一些癌症。
“这些都是非常严重的问题,任何可以治疗它们的干预措施,包括药物,都是必要的,”Musi博士说。“森田博士和Katsumura博士通过描述这一机制和概念证明,一种针对这一途径的药物改善了所有这些参数,包括葡萄糖水平、葡萄糖耐量和由高脂肪饮食和脂肪肝引起的胰岛素抵抗,取得了突破性的发现。”
Katsumura博士重申,他们的下一步是完善这一机制,并确定可能更具体、更有效的新药。
“我要祝贺森田博士和胜村博士的出色工作,”Musi博士说。“这是全面、彻底和范式变革的。”
更多信息:Masahiro Morita, GDF15和FGF21死亡酶依赖的mRNA衰变调节食物摄入和能量消耗,细胞代谢(2022)。DOI: 10.1016 / j.cmet.2022.03.005。www.cell.com/cell-metabolism/f…1550-4131(22)00093-6