肺癌术前联合免疫治疗有效

来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员今天在美国癌症研究协会(AACR) 2022年年会上报告称，抗pd - l1单克隆抗体durvalumab和其他新型药物的联合免疫治疗在早期非小细胞肺癌(NSCLC)的新辅助(术前)治疗中优于单独的durvalumab。

多中心随机II期NeoCOAST临床试验评估了新佐剂durvalumab单独和与以下每种新型免疫疗法联合使用:抗cd73单克隆抗体oleclumab，抗nkg2a单克隆抗体monalizumab和抗stat3反义寡核苷酸danvatirsen。虽然该研究在统计学上没有进行比较，但与durvalumab单药治疗相比，所有联合治疗的主要病理反应(MPR)率在数值上都更高。

胸/头颈肿瘤医学助理教授、该研究的主要作者Tina Cascone医学博士说:“这项研究建立在越来越多的证据之上，联合免疫疗法在这一患者群体的新辅助治疗中发挥了作用。”“最终，我们希望让患者有机会在癌症复发的情况下活得更久。”

NeoCOAST试验增加了NSCLC新辅助治疗的最新进展，包括Cascone去年报告的II期NEOSTAR研究结果显示，nivolumab和ipilimumab联合使用比单独使用nivolumab诱导的反应更高，以及2022年3月批准的checkate -816研究中nivolumab联合铂基化疗。先前在II期COAST试验中测试的durvalumab组合被证明对不可切除的III期NSCLC有效，为早期疾病的测试提供了基础。

NeoCOAST研究在2019年3月至2020年9月期间招募了84例未经治疗、可切除(>2cm)的I-IIIA期NSCLC患者。大多数患者为男性(59.5%)，有吸烟史(89%)。中位年龄为67.5岁，种族划分为89%的白人，6%的黑人，2%的亚洲人和2%的其他种族。83例患者接受了一个28天周期的新辅助durvalumab单独或联合其他治疗。

主要终点为研究人员评估的MPR，定义为≤10%残留存活肿瘤细胞在手术切除的肿瘤组织和取样的淋巴结中。研究人员评估了病理完全缓解(pCR)，或活性肿瘤细胞的完全消失，作为次要终点。探索性终点包括肿瘤、粪便和血液生物标志物。

所有联合治疗的MPR和pCR率都高于单一治疗，并且联合治疗组之间的反应没有统计学上的显著差异:

• 对于接受durvalumab单药治疗的患者，MPR发生率为11.1%，pCR发生率为3.7%，这与其他单药治疗研究的结果相当。
• 联合治疗的MPR率从19% (oleclumab)到31.3% (danvarisen)不等，pCR率从9.5% (oleclumab)到12.5% (danvarisen)不等。单抗联合治疗时，MPR为30%，pCR为10%。

durvalumab单药治疗组的安全性(34.6%的患者出现治疗相关不良事件)与先前发表的抗pd -1/PD-L1抗体的数据相似。任何联合方案均未发现新的安全信号(43.8%至57.1%的患者出现治疗相关不良事件)。

在oleclumab和monalizumab联合组中，MPR与基线肿瘤PD-L1表达≥1%相关。在oleclumab(抗CD73)联合组中，高基线CD73表达与病理性肿瘤消退相关，治疗降低了肿瘤细胞上CD73的表达，这与之前在其他研究中观察到的结果一致。与基线相比，oleclumab组合还与治疗时肿瘤中心更大的自然杀伤(NK)和CD8 T细胞密度相关，这表明肿瘤微环境中效应细胞的浸润增加。

对基线和治疗后血液样本的转录组分析显示，两个联合组的免疫细胞特征不同。与没有MPR的患者相比，oleclumab联合组中有MPR的患者也有参与B细胞激活和T/B细胞共刺激途径的基因上调。在单抗(抗- nkg2a)联合治疗中，趋化因子的表达CXCL9而且CXCL11,这与NK和T细胞的募集有关，在治疗后外周血中上调。

“我们的研究证明了临床试验在设计时考虑到翻译结果，可以支持新型免疫组合快速推进到更大规模的研究，”Cascone说。“我对这些早期发现感到鼓舞，因为我们正在努力降低早期非小细胞肺癌患者的复发风险和提高治愈率。”

该研究的局限性包括终点的探索性、样本量小和没有中心回顾的研究者评估结果。

基于这些结果和最近批准的新辅助药物nivolumab +化疗，该团队启动了一项后续随机临床试验NeoCOAST-2, Cascone担任全球首席研究员。该试验目前正在招募可切除的IIA-IIIA期NSCLC患者，接受新辅助durvalumab联合化疗和oleclumab或monalizumab，随后进行手术和辅助durvalumab + oleclumab或monalizumab。

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