探索癌症地图
黑色素瘤是一种不同寻常的癌症——它在我们眼前生长，通常在阳光照射的皮肤上，当它使我们自己的皮肤与我们对抗并扩散到其他器官时，它会迅速致命。
幸运的是，如果及早发现，黑素瘤通常可以通过简单的手术治愈，现在对晚期病例有更好的治疗方法，包括免疫疗法，以促进患者的免疫功能免疫系统为了战胜癌症。
然而，关于黑色素瘤还有很多未知的地方，包括它在早期阶段是如何发展的，以及如何最好地识别和治疗最危险的早期病例。
现在，哈佛医学院的一个团队在单细胞水平上绘制了空间地图，以前所未有的细节揭示了如何做到这一点黑色素瘤细胞以及附近的细胞，包括免疫细胞，作为一个肿瘤发展。
中描述的地图癌症的发现，研究了细胞之间的相互作用是如何随着黑色素瘤的发展而变化的，以及癌细胞在接管时是如何抑制免疫系统的。
“主要目的是了解导致肿瘤发展的黑色素瘤早期事件，”主要作者、哈佛医学院研究员Ajit Nirmal说。
HMS团队正在构建黑色素瘤图谱，作为国家癌症研究所人类肿瘤图谱网络的一部分，该图谱将免费提供给科学界。他们希望，最终，图谱可以作为一个起点，让科学家研究如何预防黑色素瘤，以及如何在它成为全面癌症之前的初期阶段治疗它。这些努力的最终目标是帮助医生诊断黑色素瘤，并帮助他们根据每个患者的肿瘤特征开出量身定制的治疗方案。
“这是一个研究黑色素瘤起源的机会，并收集我们可以与社区分享的信息资源，”桑德罗·桑塔加塔说，桑德罗·桑塔加塔是布莱根妇女医院的病理学副教授，也是该论文的共同高级作者，彼得·索尔杰，HMS Otto Krayer系统药理学教授。
映射未知
近年来，相当数量的黑色素瘤研究集中在两个领域:对早期肿瘤样本进行DNA测序，以了解这种特定癌症发生时发生的遗传变化;对肿瘤直接环境(所谓的肿瘤微环境)进行单细胞RNA测序，以分析存在的细胞类型。然而，研究人员在很大程度上仍然不知道如何做到这一点肿瘤细胞附近的细胞在空间上物理排列，以及这些细胞在黑色素瘤发展过程中如何在分子水平上相互作用。
“我们仍然不知道的是微环境是如何组织起来让肿瘤生长的，”Nirmal说。“理论上，免疫细胞应该能够识别肿瘤细胞并迅速杀死它们，但显然有些地方出了问题，这就是我们想要空间分辨率的主要原因之一。”
直到最近，随着更先进的单细胞成像技术的出现，这种空间分辨率以及精细尺度的分子数据才有可能实现，其中包括由Sorger实验室开发的循环免疫荧光(CyCIF)多路成像技术。
在这篇新论文中，研究人员将CyCIF成像数据与3D高分辨率显微镜和精细比例的RNA测序结合起来，创建了细胞位置的地图，以及它们在正常组织转变为黑色素瘤时是如何相互作用的。
桑塔加塔说:“我们能够看到从正常皮肤到早期病变再到侵入性黑色素瘤的所有东西，有时都在一块组织中。”“你最终会看到这张黑色素瘤如何在你面前发展的地图。”
这些地图揭示了Santagata所描述的“肿瘤细胞和免疫细胞之间的战斗”，当免疫细胞获胜时，黑色素瘤就会屈服，而当肿瘤细胞获胜时，黑色素瘤就会发展。
具体来说，这些图谱显示，在黑色素瘤的早期阶段，所谓的前体病变由与正常皮肤相似的细胞类型和比例组成，但这些细胞的相互作用模式截然不同，其中包括免疫抑制的迹象。
“这表明，该公司内部可能存在某种程度的重组肿瘤微环境这可能有助于肿瘤的发展，”Nirmal说。
在早期黑素瘤中，pd - l1——一种抑制免疫系统并允许癌细胞生长的蛋白质——在肿瘤细胞中没有表达，但在邻近的称为髓细胞的免疫细胞中存在。随着肿瘤的生长，表达pd - l1的髓系细胞越来越多地与T细胞相互作用以杀死肿瘤细胞。这种免疫细胞之间的相互作用，而不是癌细胞和免疫细胞之间的相互作用，可能是癌症用来压制免疫系统的一种机制，这样它就可以不受抑制地发展。
Sorger说:“这可能意味着免疫系统被自身抑制或灭活，而不是直接受到癌症的影响。”
抑制PD-L1及其结合伙伴PD-1从而释放免疫系统对抗肿瘤的免疫疗法已经彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗方法。然而，并不是所有的黑色素瘤患者都有反应，而且这些疗法在治疗其他一些癌症时并不有效。因此，Sorger希望对PD-L1表达的基础研究将为了解哪些黑色素瘤患者最有可能从免疫疗法中受益，以及科学家如何使这种疗法在更多的癌症中发挥作用提供基础。这些见解也可能阐明对现有治疗仍然有抗药性的黑素瘤的治疗策略。
在更严重的黑素瘤中，癌细胞的状态取决于它们的物理位置。肿瘤中间的细胞被其他细胞包围癌症细胞与肿瘤外边缘的细胞表现明显不同，这些细胞可以与附近的免疫细胞和基质细胞相互作用。这一发现表明，这种被称为肿瘤异质性的细胞混合袋可能部分是由于肿瘤细胞与其他细胞类型相互作用时发生的表观遗传变化，Nirmal说。他补充说，了解肿瘤的异质性对于理解肿瘤的某些部分为什么以及如何在治疗中存活下来，而其他部分则不能，尤其是在针对特定分子途径的治疗中。
放大
综上所述，这些发现表明“这些局部环境涉及细胞之间的物理相互作用比我们想象的要多得多，”Sorger说。“这些细胞实际上是在一个非常密集的沟通网络中。”
Santagata补充说:“肿瘤细胞的邻近区域和细胞之间的相互作用告诉我们肿瘤是如何发展的，这是一种全新的生物标志物，以前从未应用过。”“有了这些新的空间地图，我们有能力将细胞相互作用与生理行为联系起来，并最终与临床结果联系起来。”
通过这篇论文，研究人员发布了迄今为止最大的基于黑色素瘤成像的数据集，整个数据集将通过Minerva免费获得，Minerva是实验室开发的在线可视化工具，旨在使复杂的数据更容易理解和使用。现在，该团队正在为该项目添加更多的黑色素瘤样本，目的是更好地了解哪些特征和相互作用可以被认为是典型的。
“我们希望能够说出经常发生的情况，而不是特定的情况。数量本身就是质量，所以扩大规模是关键的一步。”Sorger说。
研究人员正在将这些图谱构建成人类肿瘤图谱网络中的开源黑色素瘤图谱，该图谱可以捕捉疾病不同阶段细胞之间分子相互作用的全部范围。他们设想该图谱具有与早期癌症基因组图谱(包括癌症基因组图谱)类似的影响。最终，他们希望他们的工作将推动对黑色素瘤的新见解，从而导致基于患者肿瘤特征的精确靶向个体化治疗。
Sorger说:“没有诊断，就没有精准医疗。”然而，85%到90%的癌症仅仅是根据组织样本诊断出来的。他认为诊断和治疗黑色素瘤的过程可以通过结合CyCIF等多种成像技术来改进，这种技术可以提供关于肿瘤生态系统的精细分子信息，并将结果与黑色素瘤图谱进行比较。
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