全基因组筛选确定新靶点治疗sorafenib-resistant肝细胞癌

Xiujun Cai领导的一项研究(普通外科学系,肖先生跑医院,浙江大学医学院)筛选肝癌细胞的全基因组(HepG2)通过CRISPR / cas9系统在索拉非尼治疗,和索拉非尼的显性基因抗性筛选:KEAP1。Nrf2、下游分子受KEAP1的重要分子细胞抵抗活性氧(ROS)。首先,本研究验证的功能KEAP1-Nrf2轴在索拉非尼阻力通过大量的功能性实验检测IC等₅₀索拉非尼的肝癌细胞与KEAP1 / Nrf2基因编辑。本研究发现,一个特定的小分子抑制剂Nrf2名叫ML385可以提高杀害索拉非尼在体内和体外的影响。

使用生物信息学工具和实验验证如qPCR,发现FGF21最相关的下游分子Nrf2在肝细胞癌在索拉非尼的背景下抵抗。Nrf2积极调节FGF21的表达通过使用经典的转录因子的功能。有趣的是,这项研究发现,FGF21可以积极调节Nrf2体内和体外的表达。进一步的研究发现,FGF21调节Nrf2在蛋白质水平,FGF21可以稳定其蛋白质通过抑制Nrf2的泛素化;immunocoprecipitation等进一步的实验证实,FGF21结合,通过c端稳定Nrf2的蛋白质。他们构成正反馈调节通路。FGF21扮演了一个角色在KEAP1-Nrf2途径,增强其功能肝细胞癌细胞获得的能力抵抗索拉非尼。

这项研究发表在中国科学生命科学。