免疫检查点LAG3“黑盒子”的照明可能产生新的癌症和自身免疫疗法
对抗癌症和慢性疾病对免疫系统来说是一项累人的工作。当T细胞参与这种漫长的战斗时，它们会变得精疲力竭，或者无法正常工作。联邦监管机构最近批准了一种通过阻断一种名为LAG3的免疫检查点蛋白来激活这些细胞的免疫疗法。但直到现在，LAG3的工作原理仍然是个谜。
今日出版于自然免疫学一项新的研究确定了LAG3如何调节T细胞活性，为开发其他针对癌症和自身免疫性疾病的LAG3阻断疗法提供了重要的见解。
“尽管LAG3作为一种潜在的免疫调节靶点已经被广泛研究，但人们对它的工作原理知之甚少。这真的是一个黑盒子，”共同资深作者Dario A.A. Vignali博士说，他是匹兹堡大学医学院的杰出教授和免疫学副主席。“我相信这是一项具有里程碑意义的研究，因为我们终于知道LAG3是如何工作的。这将有助于开发新的lag3靶向疗法。”
T细胞通过消除癌症和感染等威胁来保护身体。叫做抗原的分子癌症细胞病原体被T细胞受体识别，激活它们免疫细胞的战斗。但是耗尽的T细胞不能正常参与抗原递呈细胞因为免疫检查点蛋白像汽车刹车一样减缓免疫反应。
十多年前，对PD-1和CTLA-4两个免疫检查点的研究导致了称为免疫检查点抑制剂的突破性药物的开发。这些疗法通过释放免疫系统并加速T细胞的功能。
2022年3月，美国食品和药物管理局批准了首个用于晚期黑色素瘤的LAG3抑制剂，其他18种LAG3抑制剂正在进行临床试验，尽管这种检查点如何抑制T细胞功能尚不清楚。
为了“深入了解LAG3”，Vignali在他之前在圣裘德儿童研究医院的职位上开始了这项研究，与第一作者Clifford Guy博士一起，他当时是他实验室的博士后，以及共同资深作者Creg Workman博士，他现在是Vignali在皮特实验室的免疫学研究助理教授。
当T细胞与抗原呈递细胞接触时，它们形成一个接触点，称为免疫突触，这个接触点充满了T细胞受体。
Workman解释说:“我们发现LAG3与T细胞受体结合，但并不直接抑制它们。”“相反，LAG3利用T细胞受体搭上免疫突触的便车。”
研究小组使用一种测量酸度的特殊染料，发现LAG3在突触中的积累会产生酸性环境下破坏辅助性T细胞上的cd4或杀伤性T细胞上的CD8等辅助受体之间的联系细胞以及一种叫做Lck的信号酶，阻止T细胞激活和信号传递的关键要求。
目前的LAG3阻断药物针对LAG3和所谓的MHC II类分子之间的相互作用，这被认为是LAG3功能所必需的。但是新的研究发现，无论有没有这些分子，LAG3对T细胞活性的抑制都会发生。
Vignali说:“这项研究对正在开发中的lag阻断疗法的设计提出了质疑。”Vignali也是UPMC Hillman癌症中心科学战略副主任和癌症免疫学与免疫治疗项目的联合负责人。“它们显然有效，但它们的效果是否最佳?它们被设计用来阻止II类相互作用，但这项研究表明，LAG3在没有II类的情况下也能发挥作用。”
他补充说:“现在我们知道LAG3与T细胞受体结合，我们可能能够产生针对这种相互作用的最佳阻滞剂。”
Vignali说，除了癌症，这项研究还可以为自身免疫和炎症疾病提供新的治疗方法。因为这些疾病是由过度活跃的免疫反应引起的，潜在的药物可以增强而不是阻断lag3活性。
“为了帮助身体对抗癌症，你需要释放免疫系统的刹车，”Vignali解释说。“但对于自身免疫，你需要更用力地刹车。”
为这项研究做出贡献的其他作者有Diana M. Mitrea、Po-Chien Chou、Jamshid Temirov、刘雪岩、张辉，他们都来自圣裘德儿童研究医院;皮特和UPMC圣裘德研究医院的Kate M. Vignali;圣裘德儿童研究医院和田纳西大学健康科学中心的Richard Kriwacki;卡内基梅隆大学的Marcel P. Bruchez;皮特大学的西蒙·c·沃特金斯。
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