对癌细胞转移机制的新见解

当癌症扩散并在新组织中形成肿瘤时，它是最致命的。这个过程被称为转移，是导致绝大多数癌症死亡的原因，但研究人员仍然不知道它是如何以及何时发生的。Whitehead研究所的创始成员Robert Weinberg，同时也是麻省理工学院癌症研究的Daniel K. Ludwig教授，研究转移背后的机制。其中一种机制被称为上皮细胞-间充质转化(EMT)，它会导致通常紧密结合在一起的上皮细胞失去凝聚力，使它们能够四处移动，甚至侵入附近的组织。这个EMT程序也在胚胎发育期间运行。癌细胞可以利用这一过程，从原来的肿瘤部位转移到全身的远处组织。在极少数情况下，一些扩散的癌细胞能够在这些组织中形成新的肿瘤-转移-而这些细胞中的绝大多数在进入远处组织后仍保持休眠状态。

温伯格和博士后张云(Yun Zhang)的新研究表明，细胞通过EMT的作用以不同的方式发生变化，这可以影响细胞在扩散后是否能够形成新的肿瘤。这项研究发表在自然细胞生物学2022年4月11日，还确定了EMT的两个监管机构，并表明失去每个监管机构会导致不同的转移性风险概况。

“使用三阴性乳房癌症作为一个模型，我们正试图更深入地了解调节EMT的分子机制，细胞如何进入不同的EMT中间状态，以及这些状态中哪些有助于转移，”张说。

EMT最初被想象为一种二元开关，细胞从上皮细胞开始变成间充质细胞，就像电灯开关从关到开一样。然而，研究人员正在了解到EMT的工作原理更像是一个可以沿着亮度光谱移动的调光开关。经历EMT的细胞通常最终处于上皮细胞和间充质细胞极端之间的杂交状态。这些处于光谱中间的细胞，具有两种极端的一些特征，被称为“准间充质”细胞，事实证明，它们——而不是完全间充质的细胞——最有可能在全身转移并形成新的肿瘤。

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Weinberg和Zhang开始更好地理解EMT谱，以及是什么控制着细胞沿着它的运动。首先，他们比较了上皮细胞并发现有些人比其他人更具可塑性或更容易在EMT谱系上过渡。他们还使用CRISPR基因编辑工具来筛选可能调节细胞可塑性的基因。如果研究人员能够了解是什么使细胞成为准间充质细胞(造成转移的高风险)，他们可能会在未来的某个时候利用这些信息制定策略来防止细胞进入这种高风险状态。

CRISPR基因筛选发现了许多似乎影响细胞上皮-间充质可塑性的分子。这些分子中有两组具有特别强的作用:PRC2，一种在染色体中抑制或灭活基因的复合物，以及KMT2D-COMPASS，一种帮助激活基因的复合物。这两种复合物有助于保持细胞在一个稳定的上皮状态。任何一种复合物的缺失都使细胞更容易沿着EMT谱移动。

然后，研究人员确定了这两种复合体的缺失是如何实现EMT的。PRC2通常会沉默几个关键的emt相关基因。当PRC2丢失时，这些基因被激活，从而使细胞对触发EMT的信号敏感。KMT2D-COMPASS的缺失会影响PRC2结合目标的能力，从而导致相同的信号灵敏度。尽管起作用的机制相似，但PRC2和KMT2D-COMPASS的缺失导致细胞过渡到不同的EMT状态，这对研究人员来说是一个令人兴奋的发现。没有KMT2D-COMPASS的细胞变成完全间充质细胞，而没有PRC2的细胞变成杂交或准间充质细胞。因此，在小鼠模型中，没有PRC2的细胞比没有KMT2D-COMPASS的细胞(或两种复合物都活跃的细胞)更有能力转移。当研究人员查看历史数据时乳腺癌患者在美国，他们观察到同样的模式:有缺陷的PRC2组成基因的人预后更差。这些发现提供了进一步的证据，证明在EMT频谱中间的细胞最有可能转移。

这项工作支持将EMT理解为频谱而不是简单的开关，并表明不同的EMT调节器可以编程细胞转换到EMT频谱的不同部分。此外，PRC2丢失与转移有关的发现对目前正在开发的通过灭活PRC2起作用的抗癌药物具有影响。对于某些类型的癌症患者，这些药物的益处可能超过风险，而PRC2是这些癌症的有效靶点。然而，Weinberg和Zhang警告说，领导prc2靶向药物临床试验的研究人员应该谨慎选择患者和监测结果。在研究人员观察的癌细胞类型中，即使是暂时的PRC2失活，例如从治疗试验中，也足以触发细胞成为转移能力增强的EMT杂交细胞。

Weinberg和Zhang打算继续探索在他们的CRISPR筛选中识别出的基因，看看他们是否能沿着EMT谱识别出其他的杂交状态，在这种状态下，细胞具有不同的上皮和间充质特征组合。他们希望，通过加深对与不同EMT轨迹相关的癌细胞的基因表达谱的理解，他们可以为潜在转移性癌症患者的治疗方法的开发做出贡献。

“了解时间和方式癌症细胞能够形成危及生命的转移是至关重要的，以帮助许多有此风险的患者，”温伯格说。“这项工作为细胞转移的机制以及不同的EMT程序可以发挥的作用提供了新的见解。”