干扰素驱动阿尔茨海默病模型的认知障碍

阿尔茨海默氏症(AD)是最常见的一种痴呆症，它会逐渐损害记忆、注意力、学习新事物的能力和完成日常活动的能力。尽管科学家们还没有完全了解与AD相关的认知障碍的原因，贝勒医学院的一组研究人员已经发现I型干扰素(IFN)，一种在AD大脑中异常产生的炎症诱发分子，是AD小鼠模型中记忆和认知丧失的主要驱动因素。重要的是，阻断IFN逆转了动物模型中的这些记忆和认知缺陷。

该团队在杂志上发表了报告免疫力尽管β-持续存在，但通过治疗阻断大脑中IFN的作用，AD小鼠从记忆和认知缺陷中恢复淀粉样斑块这是阿尔茨海默症患者大脑的一个特征，并开始向痴呆发展。这项研究强调了AD大脑中炎症的重要性，并提供了对这种毁灭性疾病发展过程中涉及的复杂事件的更好理解。

“目前的理解是，阿尔茨海默病患者的大脑除了有β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结外，还有明显的炎症反应这可能是一个比斑块本身更大的问题，”通讯作者Wei Cao博士说。在这个项目的开发过程中，她是贝勒赫芬顿衰老中心分子和人类遗传学的副教授。她目前是德克萨斯大学休斯顿分校的麻醉学教授。

他们之前的研究发表在临床调查杂志曹和她的同事发现了某些类型的β-淀粉样斑块激活小胶质细胞的证据，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，然后产生IFN。这反过来会引发一连串的炎症反应，导致突触的丧失，突触是神经元之间的连接，它们通过突触进行通信。突触丧失是神经退行性变的关键部分，可导致记忆丧失，最终导致痴呆。他们在动物模型和阿尔茨海默病患者的样本中都发现了IFN发挥这一关键作用的证据。

在目前的研究中，研究人员与一种动物模型特别是老年小鼠出现了显著的疾病进展，包括在记忆测试中测试的记忆力和认知能力下降。研究人员使用不同的方法研究了干扰素对记忆和认知的影响，如治疗性抗体封锁和基因敲除。

“我们对这些AD小鼠的惊人发现很感兴趣，”曹说。“我们发现，ifn介导的炎症途径对突触相当有害，影响内存还有认知能力，重要的是，阻断通路可以恢复这些认知能力。”

有趣的是，研究小组还发现，某些(但不是所有)小胶质细胞被IFN激活，就像大脑中的其他细胞，如神经元、星形胶质细胞和血管。“我们的发现指出了在AD条件下IFN激活的另一层复杂性，这还没有被充分认识到，”第一作者Ethan Roy博士解释说，他是Cao实验室的博士后研究员。

罗伊说:“这项工作的另一个新颖之处在于，我们利用遗传策略，发现了大脑中不同类型细胞的IFN信号传递的不同功能。”“突触丢失的完整机制需要不同细胞的协同行动。”

当神经细胞不能对IFN产生反应时，该小组还检测到较少的淀粉样斑块。“淀粉样斑块触发IFN的产生，然后IFN的激活促进更多斑块的形成。不幸的是，这种前馈循环在AD中起作用。”

“我们现在感兴趣的是研究IFN信号如何影响AD发展的后期阶段，并探索开发新的治疗策略，以IFN通路为靶点来减缓AD的发展认知能力下降在老鼠身上，并希望最终在人类身上。”

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