2022年4月14日

免疫细胞中的关键信号通路可能是阿尔茨海默病的新靶点

威尔康奈尔医学研究人员的一项研究表明，抑制大脑驻留免疫细胞中的一个重要信号通路可能会缓解大脑炎症，从而减缓阿尔茨海默病和其他一些神经退行性疾病的发病过程。这些发现指出了针对神经退行性疾病的新治疗策略的可能性，神经退行性疾病在老年人中相对常见，迄今为止还没有有效的疾病治疗方法。

长期以来，大脑炎症，特别是通过激活大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞，一直被认为是神经退行性疾病的共同特征。一种叫做tau的神经元蛋白的异常的、线状的聚集物(“缠结”)的扩散是这些疾病的另一个常见特征。

这项研究发表在4月12日的自然通讯研究人员发现，tau蛋白缠结通过一种被称为NF-κB通路的多功能信号通路，帮助触发小胶质细胞的炎症激活。在基于tau的阿尔茨海默氏症小鼠模型中抑制小胶质细胞NF-κB信号在很大程度上使免疫细胞脱离炎症状态，并逆转了动物的学习和记忆问题。

“我们的研究结果表明，抑制过度活跃的NF-κB可能是阿尔茨海默氏症和其他tau介导的神经退行性疾病的一种很好的治疗策略，”资深作者、海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默氏症研究所所长、威尔康奈尔医学院Feil家族脑与心智研究所的Burton P.和Judith B. Resnick神经退行性疾病杰出教授Li Gan博士说。

在受影响的神经元中发现Tau蛋白缠结大脑区域阿尔茨海默氏症帕金森匹克病进行性核上性麻痹额颞叶痴呆等神经退行性疾病．实验表明，当将神经缠结注入动物大脑时，可以形成新的神经缠结，从而产生连锁反应，使神经缠结扩散到大脑的其他区域。对阿尔茨海默氏症和其他“tau病”的尸检研究表明，缠结的扩散经常密切跟踪疾病的进展。

这些缠结在伤害脑细胞中的确切作用从未被完全理解。然而，先前的研究表明，tau蛋白缠结可以与小胶质细胞相互作用，从而使小胶质细胞进入炎症和疾病相关的状态。在这种发炎状态下，通常试图消耗tau缠结的小胶质细胞在这样做时变得相对低效。大部分tau蛋白最终没有被消化，而是从小胶质细胞中排出，形成新的缠结。

在这项新研究中，甘博士和她的团队从细胞培养和小鼠实验中发现证据，tau缠结主要通过激活其中的NF-κB信号通路将小胶质细胞推入这种与疾病相关的炎症状态。在一个tau蛋白缠结主要由tau蛋白种子驱动的阿尔茨海默氏症小鼠模型中，他们表明，在小胶质细胞中保持NF-κB通路的过度活跃可以增强缠结的播种和扩散，这进一步推动了NF-κB的激活。相反，关闭NF-κB阻断了这一恶性循环，并显著减少了缠结的扩散。

在另一个tau小鼠模型中，衰老神经元中形成了tau缠结，研究人员表明，微胶质细胞NF-κB的失活几乎完全使小胶质细胞摆脱了炎症和疾病相关的状态，恢复了更正常的细胞外观和基因活动模式。这种转变，抑制了小神经胶质细胞令人惊讶的是，通过排出有毒的tau种子，可以防止小鼠在这个模型中正常发展的关键认知/记忆缺陷。