与自身免疫性疾病相关的基因变异的肺癌患者可能对免疫治疗反应更好

CTLA-4基因的一种与自身免疫性疾病相关的变异被发现在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中更常见，这些患者对抗pd -1免疫治疗有异常高的反应，与肺癌患者和健康个体相比，其免疫相关副作用更高AACR 2022年年会该会议于4月8日至13日举行。

“免疫检查点蛋白PD-1/PD-L1的抑制剂已经改变了癌症治疗的前景。然而，在NSCLC中仍存在很大的反应可变性和不可预测的不良事件，包括自身免疫反应病人接受这种治疗的人，”来自澳大利亚新南威尔士大学圣文森特医学院加文医学研究所的主持人英迪亚·艾伦说。bob88体育平台登录“目前有有限的生物标志物可以有效地预测这种变化，以及患者的变化程度基因组成对反应的贡献还没有得到很好的理解。”

已知免疫相关不良事件(irAEs)的发生与抗pd -1治疗的较高反应和改善NSCLC患者的预后相关，irAEs是免疫治疗激活免疫系统后产生的副作用。

此外，Allen解释说，联合阻断PD-1和第二个免疫检查点蛋白，如CTLA-4，通常会导致更好的治疗结果，但代价是增加irae，包括自身免疫。

艾伦说:“这表明，在促进自身免疫和对癌症免疫治疗更好反应的易感性背后，存在一种共同的机制。”“我们假设，表现出反应增强的患者可能是隐藏的基因突变在自身免疫连锁基因CTLA-4中，这些可能会带来更好的结果。”

为了验证这一假设，本研究的作者进行了全基因组测序来自35名对抗pd -1治疗表现出异常反应的NSCLC患者的种系DNA，定义为无进展生存至少两年，并有一个或多个二级或以上的ire。在这些患者中，分析了围绕CTLA-4基因的遗传区域中某些单核苷酸多态性(SNPs)的频率，并与公开可获得的全基因组泛癌症分析(PCAWG)队列中的肺癌患者以及医学基因组参考库(MGRB)中纳入的无癌症和痴呆老年人的频率进行了比较。

Allen和同事们发现，与其他两个队列相比，特殊应答者中出现频率更高的几个snp。特别是，15.7%的异常应答者中存在一个SNP，比PCAWG队列中的患者多出2倍，比MGRB队列中的患者多出近4倍。

Allen评论说:“据报道，这种SNP会影响CTLA-4免疫检查点蛋白的功能，从而增加自身免疫性疾病的易感性，如1型糖尿病和类风湿性关节炎。”“在我们的队列中，这种变体的富集表明了一种机制

对治疗的反应增强。因此，这种CTLA-4变体可用于识别从抗pd -1治疗中受益的患者。”

根据Allen的说法，通过基因组测序鉴定这种遗传变异可以与现有的生物标志物一起使用，以帮助选择对抗pd1 /PD-L1检查点治疗反应更好的NSCLC患者，以及那些有更严重自身免疫副作用风险的患者。

作者目前正在将遗传反应生物标志物的搜索范围扩大到其他自身免疫相关基因，包括CTLA-4的邻近基因，如CD28和ICOS。

Allen说:“对这种遗传变异的免疫影响的进一步分析也可以帮助我们更好地理解当前反应可变性的机制，以及为什么一些患者在免疫检查点治疗后会出现更严重的自身免疫副作用。”“了解对这些药物的反应机制对于扩大它们潜在的临床益处至关重要。”

这项研究的一个重要限制是缺乏与无反应者的直接比较，他们目前正在招募并进行测序以供未来分析。此外，正如艾伦所指出的，与全基因组测序和具有特殊免疫治疗反应的患者的罕见性极大地限制了样本量。其他局限性包括患者人口统计学的差异，包括性别、年龄和吸烟状况，以及特殊应答者队列和比较队列(MGRB和PCAWG)在招募过程中的差异，尽管这些差异在比较中已被考虑在内。