解开创伤后应激障碍治疗的分子机制
创伤后应激障碍(PTSD)是一种难以治愈的精神健康状况，是由经历创伤性事件引起的，如人际暴力或灾难。尽管PTSD患者在整个人类历史中都有存在，甚至在动物身上也能观察到这种情况，但这种情况的诊断直到20世纪70年代越南战争后才出现。众所周知，创伤后应激障碍患者会出现反复闪回、焦虑和认知功能的负面改变等各种症状。
目前，各种治疗方案，如抗抑郁药或认知行为疗法，被用于治疗创伤后应激障碍。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)是唯一一类被批准用于治疗PTSD的抗抑郁药。然而，这些药物有延迟作用的缺点，对一些患者无效。
认知行为疗法，如眼动脱敏和再加工(EMDR)，也经常用于治疗PTSD。然而，这种恐惧消除疗法对一半的患者无效。此外，即使治疗成功，PTSD也因症状复发而臭名昭著。这种之前治疗过的创伤后应激障碍的复发被称为“自发恢复”，这是许多研究的主题。
过去的研究指出，谷氨酸能神经元的活动是创伤后应激障碍病理生理学的重要组成部分。特别感兴趣的是n -甲基- d -天冬氨酸受体(NMDAR)对这些神经元的影响，它负责控制与学习和学习相关的突触可塑性内存．
为了从根源上解决创伤后应激障碍，基础科学研究所(IBS)内认知与社会中心的研究人员与耶鲁大学合作，探索了创伤后应激障碍治疗的分子机制。在他们最新的研究中，发表在《分子精神病学》在美国，IBS研究小组在小鼠身上测试了一种名为NYX-783的PTSD试验药物，并研究了其作用的分子机制。NYX-783是一种新发现的调节神经元NMDAR功能的药物。
目前已有两种创伤后应激障碍啮齿类动物模型:听觉恐惧条件反射(AFC)模型和单次延长应激(SPS)模型。在听觉恐惧条件反射方面，小鼠习惯了一个环境，并受到了一种混合了音调和电击的恐惧条件反射，以诱发创伤后应激障碍。为了诱导单次延长应激，部分小鼠在恐惧条件反射前暴露于多个应激源诱导单次延长应激。应该注意的是，在恐惧条件反射之前的压力体验众所周知会在之后的PTSD治疗中造成进一步的困难。
然后，这些老鼠被置于一个新的环境中，并接受一系列记忆消除程序，试图消除它们的创伤记忆。为了加强认知行为疗法，研究人员测试了NYX-783与氯胺酮(一种已知的速效抗抑郁药物)的性能。研究发现，在恐惧消除疗法前一小时给小鼠注射该药，治疗成功率最高。
治疗结束后，为了测量它们所经历的恐惧程度，研究人员对老鼠在听到同样声音时的冻结行为进行了监测。结果表明，注射NYX-783的小鼠比注射NYX-783的小鼠有明显的改善克他命或生理盐水的控制。这种药物在抑制创伤后应激障碍(PTSD)的自发恢复或复发方面特别有效。药物的作用取决于老鼠的性别，雌性老鼠对治疗的反应比雄性老鼠更积极。
为了探索治疗机制，这些实验与基因操作一起重复进行。首先，研究发现，NYX-783抑制恐惧记忆，并通过调节NMDA受体，特别是作用于GluN2B亚基，抑制这些记忆的自发恢复。为了验证这一点，研究人员通过使用病毒载体操纵Grin2b基因，敲除了NMDARs的GluN2B亚基。正如预期的那样，当内侧前额叶皮层的谷氨酸能神经元受体被破坏时，药物的效果主要减弱。特别是，即使注射了NYX-783, Grin2b敲除突变体也表现出自发恢复。
另一方面，当氨基丁酸能中间神经元中相同的受体被敲除时，药物的性能不受影响。有趣的是，研究发现仅敲除中间神经元中的NMDA受体就能减少自发恢复。研究小组认为，这很可能是通过减少中间神经元对主神经元的抑制作用。
然而，这并不完全排除NYX-783作用于抑制性中间神经元的可能性。作者指出，“在没有NYX-783的中间神经元中，Grin2b敲低已经显示出自发恢复过程中的低冻结。由于这种底效应，即使NYX-783通过GluN2B作用于谷氨酸神经元，我们也可能不会看到在自发恢复过程中使用NYX-783进一步减少冻结。”虽然人们相信药物在谷氨酸神经元上的活性对行为输出更重要，但可能需要更多的研究来证实这一点。
最后，该团队发现脑源性神经营养因子(BDNF)对突触可塑性非常重要，是记忆消失的必要条件。当作者使用抗体治疗抑制小鼠大脑中的BDNF活性时，它削弱了大部分NYX-783对自发恢复的抑制作用。
认知与社交中心的通讯作者Lee Boyoung评论道:“总的来说，这些发现表明，NMDAR阳性调节剂NYX-783可能是一种治疗PTSD的有效药物。尽管该化合物的临床研究仍在进行中，但这些发现表明，开发NMDAR调节剂可能是治疗PTSD的一种可行策略。”
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