Neurexin控制小脑颗粒细胞，为自闭症、精神分裂症的机制提供洞见
Neurexin与神经发育障碍有关，是小脑中被称为小脑颗粒细胞的神经细胞存活的必要分子。一项新的研究表明，neurexin独立于连接神经细胞的突触调节小脑颗粒细胞的存活。Neurexin组织了小脑颗粒细胞生存所必需的神经营养因子的自分泌分泌机制，本研究阐明了神经回路形成的机制，为未来与自闭症、精神分裂症等神经发育障碍相关的研究奠定了基础。
信州大学副教授Takeshi Uemura和Katsuhiko Tabuchi教授领导的一个研究小组阐明了一种控制大脑存活的新分子机制神经细胞．Neurexin,细胞粘附分子与神经发育障碍相关的突触前末端，通过与突触后末端的细胞粘附分子结合诱导突触发生。它是一种一次性跨膜蛋白，在哺乳动物中有三个基因(neurexins 1、2、3)。位于突触前末端的Neurexin与位于突触后末端的细胞粘附分子如Cbln1-GluD2和神经素相互作用，诱导突触形成。突触在神经细胞之间传递信息。在兴奋性突触中，神经细胞轴突(突触前终末)在突触后细胞树突上的棘输入部位形成。这种形成的紊乱被认为与精神分裂症和自闭症的发展有关。
植村副教授和田内教授的研究小组分析了neurexin在转基因小鼠的小脑颗粒细胞中。有四种类型的神经营养因子，它们是分泌蛋白，包括脑源性神经营养因子。脑源性神经营养因子在细胞外释放，通过与其高亲和受体TrkB结合，参与神经细胞的存活、分化和突触功能的调节。这也被认为与抑郁症和精神分裂症等神经精神疾病有关。
研究小组发现，这种机制对小脑颗粒细胞的存活起着至关重要的作用。小脑颗粒细胞是存在于小脑皮层的神经细胞。平行纤维是小脑颗粒细胞的轴突，在小脑浦肯野细胞远端树突上形成兴奋性突触。这项研究的结果有望有助于阐明大脑中神经元回路形成的机制，并为未来与自闭症等神经发育障碍相关的研究提供帮助。这项研究的结果发表在该杂志的网络版上细胞的报道2022年4月5日。
神经细胞之间的突触连接是大脑形成和发育的关键步骤之一。已知突触发生是由存在于轴突末端和树突上的称为突触组织者的细胞粘附分子的结合诱导的。神经素是存在于神经轴突中的主要突触组织者。到目前为止，从Uemura副教授小组的研究来看，在小脑中，小脑颗粒细胞轴突(平行纤维)上的神经素与Cbln1-GluD2形成复合物，诱导和维持平行纤维-浦肯野细胞突触。虽然研究表明突触的形成是诱导的，但神经素在小脑颗粒细胞中的生理作用细节尚不清楚。
在哺乳动物中，neurexin有三个基因(neurexin 1,2,3)。为了阐明neurexin在小脑颗粒细胞中的作用，该小组使用重组Cre-loxP系统产生了一种转基因小鼠，该小鼠同时删除了针对小脑颗粒细胞的neurexin的所有三个基因。在Cre- loxp系统中，Cre重组酶是一种噬菌体衍生的酶，可以识别34个碱基对的DNA序列，并导致两个loxp之间的DNA重组。当一个任意基因的一个区域夹在两个loxP序列之间，并且允许Cre重组酶起作用时，loxP之间的DNA序列被切除，导致基因缺失。
通过将在小脑颗粒细胞中特异性表达Cre重组酶的小鼠与在loxP序列之间夹有三个neurexin基因的小鼠杂交，在小脑颗粒细胞中特异性删除了所有neurexin 1、2和3基因。在这只转基因小鼠中，随着小脑颗粒细胞的发育，由于细胞死亡导致小脑萎缩，我们发现神经rexin是小脑颗粒细胞存活所必需的分子(图1)。在培养的小脑颗粒细胞中也重现了细胞存活所需的神经rexin。在培养的缺乏神经rexin的小脑颗粒细胞中，动作电位诱导的钙流入轴突减少，脑源性神经营养因子分泌减少。还发现添加脑源性神经营养因子可改善细胞死亡。虽然培养的小脑颗粒细胞很少形成突触，但已知轴突上有静脉曲张，并且具有突触前终末样结构，包含许多突触囊泡。研究发现，神经rexin缺乏不能正确地产生这种突触前终末样结构。这表明neurexin在组织的机制中起着重要的作用神经营养因子轴突释放，这是独立于突触的小脑颗粒细胞存活所必需的(图2)。
在这项研究中，Uemura副教授和Tabuchi教授的课题组通过阐明突触间细胞粘附分子的功能，阐明了脑神经网络形成的基本原理。通过阐明neurexin在小脑颗粒细胞中的作用，进一步推进了对其基本原理的认识。Neurexin已被报道与自闭症等神经发育障碍有关，本研究结果将有助于阐明神经回路形成的机制和未来相关的研究神经发育障碍比如自闭症、妥瑞氏症和精神分裂症。
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