新开发的药物有望对抗一种支持癌症进展的新型致癌基因

科罗拉多大学(CU)癌症中心的研究人员合成并评估了一种酶，这种酶在许多类型癌症的进展中起着重要作用。

研究结果最近发表在药物化学杂志，研究人员详细介绍了30多种合成抑制剂，以抵抗CHD1L致癌基因的致癌作用，该基因已被牵连到癌症中肿瘤进展多药耐药和多种类型的转移癌症．

“文献中没有已知的CHD1L抑制剂报道，”该研究的通讯作者Daniel LaBarbera博士解释说，他是CU癌症中心的成员，也是斯卡格斯药学和药学科学学院药物发现中心的主任。“我们有唯一已知的针对这种致癌基因的先导药物，所以我们通过药物设计和优化了我们的一种顶级先导化合物药物化学目的是提高其针对CHD1L致癌基因的疗效和类药物性质。”

抑制肿瘤支持酶

CHD1L，也被称为ALC1，于2008年被发现，并在两年内成为一本小说致癌基因．“它在许多癌症中的过度表达或过度扩增与预后不良和晚期转移性癌症有关，”LaBarbera解释说，他也是药物发现与开发共享资源(D3SR)的联合主任。D3SR是CU Anschutz医学校园药物发现中心的主要基础设施，也是CU癌症中心支持的共享资源实验室。“它帮助肿瘤细胞进步，然后变得耐药。”

肿瘤细胞需要转录因子进入DNA上可以结合并激活的位点基因表达．CHD1L被招募来改造DNA结构并暴露这些位点。抑制CHD1L有可能逆转这种恶性细胞状态，使其减少致瘤性，对临床治疗更敏感。

在筛选了大约2万种药物化合物后，研究人员利用一种已知的药物先导，对药物结构进行了修改，以合成类似物，从而提高药物对CHD1L的疗效。他们还使用最近发表的CHD1L晶体结构进行了分子建模，以解释药物如何与CHD1L酶结合。

最有前途的类似物之一被称为6.11，也是最简单的一种:研究人员在基础药物中添加了一个溴原子，这显著改善了它的类药物性质。

“通常情况下，如果药物在肝脏中迅速代谢，它们就会失去活性，并被排出体外，”LaBarbera说。“与母体先导药物6.0相比，将溴纳入设计提高了代谢稳定性，这意味着在动物体内的半衰期几乎延长了三倍。我们的血浆半衰期从6.0时的3小时增加到6.11时的8小时。”

半衰期的增加意义重大，因为它可能导致更有效的人类药物治疗。“它代表了一种可能性，病人可以每天接受一次治疗，而不是每天两次。我们还表明，这些药物可以口服，仍然可以到达肿瘤部位，并具有抗肿瘤活性，”LaBarbera说。“这种药物有可能开发出一种药丸配方，可以补充和协同静脉化疗和其他标准护理疗法。”

支持药物研发

随着对开发CHD1L抑制剂的研究继续进行，科学家们正在考虑如何将这种药物与标准护理疗法结合使用，“包括放疗和其他疗法，患者可以拿着这种药物的处方回家，并服用它来帮助初始肿瘤，无论它们在体内的哪个部位，进行化疗，”LaBarbera说。

CHD1L酶是肿瘤细胞DNA修复所必需的，而DNA修复是肿瘤细胞耐药的主要机制。有趣的是，研究人员观察到这种酶在肿瘤细胞中的表达上调，使他们能够进行更有针对性的治疗，而且副作用可能更少。

研究人员正在继续研究6.11类似物，它已显示出最有希望的生物活性，但也为美国FDA的调查新研究提供了新的类似物。