研究人员首次发现双相情感障碍的强遗传风险因素
治疗双相情感障碍的主要药物锂在半个世纪前被批准，但并不能帮助所有患者，而且有严重的副作用。在寻找更好的治疗方法方面进展甚微，部分原因是科学家们还不完全了解这种情况是如何发生的，也不清楚锂在起作用时是如何改善症状的。
一项涉及数千人的基因研究双相情感障碍揭示了对这种情况的分子基础的新见解。由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的科学家领导，并与全球各地的同事合作，这项研究确定了一种名为AKAP11的基因是双相情感障碍和精神分裂症的一个强大风险因素。这一发现可能为锂的工作原理提供线索，因为已知AKAP-11蛋白与经过药物修饰的分子途径相互作用。虽然已经发现了许多小影响的常见遗传变异，但AKAP11是第一个发现对双相情感障碍风险有很大影响的基因。这一结果已经启动了布罗德的新研究，以进一步研究细胞和动物的疾病，重点是分子机制这反过来可以导致生物标记物的识别，使患者与治疗方法相匹配，并开发新的治疗方法。
这项研究发表在自然遗传学．
斯坦利精神病学研究中心主任、Broad的核心成员、哈佛大学干细胞和再生生物学杰出服务教授史蒂文·海曼说:“这项工作令人兴奋，因为这是我们第一次发现双相情感障碍的大影响突变基因。”“这是朝着研究的重要一步疾病的机制在整个医学史上，这保证了成功的治疗方法。”
大研究，大效果
双相情感障碍是一种严重的、可遗传的情绪障碍，影响大约1%的人口，通常始于成年早期。更好地了解这种疾病的生物学根源可能会导致更有效的治疗方法，从而提高生活质量。
斯坦利中心的科学家与双相外显子组联盟的世界各地的同事合作，以确定改变蛋白质的DNA序列中的罕见差异，希望发现对疾病风险有重大影响的差异。尽管罕见的突变可能只发生在少数患者身上，但对疾病风险的强烈影响意味着它们可以阐明与这种疾病有关的生物学机制。这些见解有一天可能会导致治疗这种疾病的新方法，改善许多人的症状，甚至是那些没有罕见突变的人。
研究人员首先比较了大约1.4万名双相情感障碍患者和1.4万名健康对照者的外显子组，即基因组的蛋白质编码部分。患有这种疾病的人更有可能携带导致异常截断、功能失调的蛋白质的基因变异。其中一些变异存在于与精神分裂症风险相关的基因中，精神分裂症是另一种严重的精神疾病，通常在青春期后发病。
接下来，该团队纳入了精神分裂症外显子组测序元分析(SCHEMA)联盟进行的大规模研究的结果。他们将参与SCHEMA研究的2.4万名精神分裂症患者的外显子组序列与1.4万名双相情感障碍患者的外显子组序列相结合，并将这些患者的基因组序列与健康对照组的基因组序列进行比较。这项分析揭示了AKAP11基因中罕见的蛋白质截断变异，使疾病风险增加了几倍，使其成为迄今为止发现的双相情感障碍最强的遗传风险因素。
“AKAP11变异对整个人群的风险影响不大，但真正的价值在于它们揭示了疾病的根源，这就是我们真正关注它们的原因，”资深作者本杰明·尼尔(Benjamin Neale)说，他是斯坦利中心遗传学主任，也是布罗德医学和人口遗传学项目的联合主任，他也是该研究所的成员。尼尔还是马萨诸塞州总医院分析与转化遗传学部门的副教授，也是哈佛医学院的医学副教授，他与尼尔实验室的博士后邓肯·帕尔默共同领导了这项研究。
AKAP11的蛋白质产物与另一种名为GSK3B的蛋白质相互作用，GSK3B是锂的分子靶标，是一种潜在的疗效机制。因此，这一发现为锂在体内的作用提供了有趣的线索，这可能有助于阐明钙的作用锂并引导我们找到其他治疗靶点。
新变种，新型号
为了探索研究中发现的AKAP11基因变异的分子和行为影响，斯坦利中心的研究人员现在正在创建携带改变形式的基因的细胞和动物模型。截断变异有效地使基因组中的一个基因副本失效，可能会将AKAP-11蛋白质的丰度减少一半。携带这些基因变异的模型——以及它们产生的蛋白质改变——比那些携带更常见的疾病相关变异的模型更容易在实验室中创建，这些变异发生在基因组的非编码部分，对蛋白质功能的影响尚不清楚。这是科学家们第一次能够使用含有明显增加人类患病风险的相同变异的研究模型。
研究人员还在探索AKAP-11或其分子伙伴之一是否可以作为这种疾病的生物标志物，以帮助诊断或帮助确保未来的临床试验包括最有可能从特定治疗中受益的患者。
研究人员和他们的同事的目标是继续招募更多的双相情感障碍患者进行大规模研究，以发现更多的遗传风险因素。海曼说:“理想情况下，我们希望在整个基因组中找到风险变异，这将给我们提供最好的机会，为每个人提供治疗方案。”“这是第一次，我们希望能找到更多的遗传因素。这需要大量的外显子组测序，但这是非常令人兴奋的。”
进一步探索
