肿瘤停药:氨基酸缺乏使儿童肿瘤缩小

每年，大约每10万名儿童中就有一人患上新的成神经细胞瘤，通常发生在出生后的第一年。这使得成神经细胞瘤成为儿童中相对常见的一类肿瘤。它们在胚胎发育期间形成于未成熟的神经组织，主要发生在肾上腺、脊柱、颈部、胸部、腹部和骨盆。成神经细胞瘤很难治疗，通常对治疗有抗药性。婴幼儿尤其受影响。在某些情况下，肿瘤不需要任何治疗就会完全消退。然而，在大约一半的患者中，尽管进行了高度强化的治疗，病情仍在无情地恶化。

决定疾病发展方向的一个重要调控因子是癌症基因MYCN。直到最近，人们才知道这种癌症基因决定了是否前体细胞发育成成熟神经细胞或恶性成神经母细胞瘤细胞。进展不利的成神经细胞瘤在其基因组中也携带数百个MYCN基因的活性拷贝。高MYCN活性导致代谢的深刻变化癌症细胞因为MYCN反过来会开启和关闭大量其他基因。但这给癌细胞带来了什么好处呢?这个高度特化的网络能被特异性地破坏以积极对抗癌细胞吗?

这些问题是由海德堡霍普儿童癌症中心(KiTZ)和德国癌症研究中心(DKFZ)的Frank Westermann、Andreas Trumpp、DKFZ和HI-STEM gGmbH以及DKFZ的Thomas Höfer领导的科学家团队提出的。在目前的研究中，第一作者Hamed Alborzinia和Andres Florez发现，具有高MYCN活性的成神经细胞瘤细胞特别需要一种东西氨基酸半胱氨酸．半胱氨酸是大多数细胞蛋白质和脂质的重要组成部分。快速生长的癌细胞需要大量的这些积木来产生新的细胞。

与此同时，癌细胞需要半胱氨酸来保护自己免受由其高度活跃的新陈代谢有条件地产生的自然发生的有毒过氧化物的伤害。该研究的另一位第一作者Sina Kreth说:“成神经细胞瘤细胞对半胱氨酸的渴望是如此强烈，以至于它们通过两种途径来获得半胱氨酸。”第一作者Lena Brückner补充说:“他们使用氨基酸的进口，并增加了另一种合成途径，从氨基酸蛋氨酸中获得半胱氨酸。”

然而，正是这些适应过程使成神经细胞瘤细胞变得敏感。如果科学家剥夺了它们的半胱氨酸，mycn驱动的肿瘤细胞就不能再使产生的有毒过氧化物失活，并死于铁下垂症(一种特殊的细胞死亡形式)。研究小组随后测试了这一过程是否可能成为治疗小鼠恶性成神经细胞瘤的潜在致命弱点。

科学家们故意关闭了肿瘤的水龙头:他们阻断了半胱氨酸的摄取、半胱氨酸的合成，还关闭了一种通常可以防止癌细胞用过氧化物毒害自己的关键酶。然后，癌细胞通过铁下垂症开始自我毁灭，肿瘤缩小。

Hamed Alborzinia强调:“铁下垂细胞死亡仅在几年前被发现，现在的结果不仅在细胞培养中，而且在患癌小鼠中首次显示，如何通过诱导铁下垂来操纵这一过程，以杀死高度侵袭性的人类成神经细胞瘤细胞。”

这些发现也可能解释了为什么一些成神经细胞瘤在婴儿和婴儿中具有中度MYCN活性年幼的孩子在某些情况下会消失:“细胞在生命的最初几年吸收的半胱氨酸较少。因此，当它们开始不受控制地分裂时，它们很快就会耗尽半胱氨酸储备，并引发铁性细胞死亡，”安德烈斯·弗洛雷斯解释道。一些没有MYCN活性的成神经细胞瘤无法逃脱这种自我毁灭，然后在半胱氨酸稀缺的一段时间后就会死亡。

对于具有高MYCN活性的高危患者，该研究首次提供了如何平衡两者之间的见解半胱氨酸摄取、生产和消耗可能受到干扰，从而导致这些细胞也开始自我毁灭。新发现的原理是否也将证明有效的治疗神经母细胞瘤现在必须对患者进行临床试验。

这项研究发表在自然癌症．