一种治疗耐药肿瘤的新方法针对特定的细胞死亡途径
发表在自然今天，一个国际科学家小组报告了一种杀死难以治疗的癌症的新方法。这些肿瘤抵抗目前的免疫疗法，包括那些使用诺贝尔奖获奖的检查点阻断抗体的疗法。
这种方法利用了Z-DNA。Z-DNA不像B-DNA那样向右扭曲，而是向左扭曲。Z-DNA的一个作用是调节免疫反应病毒。这种反应涉及AADR1和ZBP1这两种专门识别Z-DNA的蛋白质。它们通过与Z-DNA结构具有高亲和力的z - α结构域实现这一目的。
Zα结构域最初是由InsideOutBio的Alan Herbert博士发现的，他是这篇论文的交流作者之一。ADAR1 Zα结构域关闭自身免疫反应而另一个ZBP1 Zα则开启杀死病毒感染者的途径细胞正如论文的另一位沟通作者Sid Balachandran博士之前所示。ADAR1和ZBP1之间的相互作用决定了a肿瘤细胞生存或死亡。
两种Zα蛋白在炎症过程中均由干扰素诱导。它们通常不出现在正常细胞．这两种蛋白质也在肿瘤中表达，特别是在正常的成纤维细胞中癌症细胞力量来支持他们的成长。正常情况下，肿瘤依靠ADAR1抑制细胞死亡途径，否则细胞死亡途径会杀死肿瘤。
研究小组发现了一种小分子，可以绕过ADAR1的抑制，直接通过ZBP1激活肿瘤细胞死亡。不管引起癌症的突变是什么，这种药物都起作用。诱导的细胞死亡形式是高度免疫原性的。这种反应破坏了支持肿瘤生长的成纤维细胞。通过这样做，该药物提高了使用针对PD-1的检查点阻断抗体的免疫治疗的有效性。该药是curaxin家族的一员，被引入临床另有目的。该化合物在I期试验中已被证明是安全的，但仍需要进一步的研究来确认其与抗pd1联合使用在治疗癌症方面的益处。
赫伯特博士说:“这一成果是一个高度合作团队的成果。这对我们理解像Z-DNA这样的替代DNA构象如何在人类生物学中发挥重要作用是一个很好的里程碑。这篇论文展示了基础研究如何能导致新的和意想不到的治疗方法。从最初发现Zα结构域开始，到确定导致人类遗传疾病的Zα DNA变异，这一过程花费了很长时间。这些发现证实了Z-DNA的生物学作用。这项工作现在使我们找到了一种治疗癌症的新方法。这是一个令人高兴的转变，因为最初的Z-DNA发现被科学界普遍认为没有什么生物学重要性，进一步的工作也没有被国家卫生研究院同行评审小组列为值得资助的。”
Z-DNA在正常细胞中由一种叫做翻转子的序列形成，这种序列在生理条件下可以可逆地翻转为左手构象。这种结构是在第一个用x射线结晶学解决的合成晶体中偶然发现的。其他类型的翻转子也存在，而且很可能在生物学中发挥重要作用。Flipons高度动态结构因为很难确定它们在细胞内的确切构象，所以很难进行研究。赫伯特博士说:“这与物理学中其他高动态系统类似，你只能通过直接测量来发现flipon构象，但前提是测量行为不会对结果产生偏差。”
