COVID-19竞选从基础科学研究抗病毒药物设计

开发新的药物,对新兴力量依然存在变异的COVID-19必须停止高度传染性疾病的传播和保护人类健康。

经过两年多研究导致COVID-19-researchers SARS-CoV-2-the病毒在美国能源部(DOE)橡树岭国家实验室(ORNL)现在设计和测试抗病毒药物小分子,阻止病毒复制的能力。及其合作者在加压舱里头(生病),法国研究人员表明,他们的抗病毒分子同样有效的一些领先的药物在当今市场上。

抗病毒药物分子,称为混合抑制剂,是由特制药物用于治疗丙型肝炎和冠(2002年的冠状病毒爆发)。

团队的令人鼓舞的研究结果,发表在《华尔街日报》自然通讯,指出这部小说抗病毒分子进一步发展潜在的使用价值新药治疗各种形式的病毒。

“从一开始,我们的研究主要围绕着蛋白酶,这是一个内部酶SARS-CoV-2,使病毒复制。如果你关闭蛋白酶,你关闭了病毒,”论文的第一作者丹尼尔·科内尔说。

SARS-CoV-2主要蛋白酶的形状像一个情人节的心。在其表面的口袋,可以绑定的长链氨基酸所表达的病毒。蛋白酶负责切割或分裂,这些链,这是病毒繁殖。

为了更好地理解蛋白酶是如何工作的,研究人员使用的x射线和中子实验ORNL的散裂中子源(SNS)和高通量同位素反应堆(HFIR)来创建一个全面的三维地图的每个原子蛋白酶的结构。接下来,他们绘制了大量的氢键网络蛋白酶在一起。

他们还绘制每个口袋的位置切割过程和发现的氨基酸链的网站得到带电。知道积极的,消极的,中性电荷的氨基酸位点是设计的关键抗病毒分子紧密结合蛋白酶的结构。分子结合越紧密,就越有效阻止蛋白酶。

与实验数据,研究人员转向了研究丙型肝炎抗病毒药物,可能会被重新设计,或转化,阻止SARS-CoV-2蛋白酶。小组研究了三个丙型肝炎药物批准联邦药物Administration-boceprevir narlaprevir, telaprevir。中子散射实验表明SARS-CoV-2蛋白酶具有独特的变形能力和改变它的电荷状态符合任何药物分子被介绍。不可预见的发现并没有预测的计算机模拟并提供了洞察设计新的药物分子的另一个关键部分,结合具体的目标。

把它放在一起

“这项研究是一切的高潮我们学到这一点。,我们把最好的部分丙型肝炎药物和创建三个新的分子和测试他们SARS-Cov-2蛋白酶,”科内尔说。

每个药物分子都有所谓的弹头,直接链接到氨基酸的地方自然会发生化学反应。理想情况下,当弹头与氨基酸结合网站,由此产生的酶和抑制剂的组合应该密切代表了自然。

“我们在我们先前的研究中发现,telaprevir绑定时,弹头中性电荷实际上面临着远离特殊氨基酸地方互动会很强,但“ORNL Andrey Kovalevsky资深科学家说。“所以这一次,我们设计了混合抑制剂提供确切的联系我们需要建立严格的抑制剂和蛋白酶之间的相互作用。”

这次,中子散射实验使用LADI-DALI beamline生病的核反应堆加快分子绑定的测量之间的交互三个混合抑制剂和SARS-CoV-2蛋白酶。因为中子无损和高度敏感的光元素,例如氢,它们提供了一个强大的工具为研究复杂的生物学过程。

首次“中子使我们看到这些很强的绑定交互混合与蛋白酶分子形式。这些特定功能的设计可以融入开发新药物,可能更有效对抗病毒复制,“生病仪器科学家马修·布莱克利正在说。“没有其他实验技术可以提供这种级别的细节,这正是需要真正理解这些分子是如何工作的。”

额外的实验由美国国立卫生研究院的研究人员使用在体外酶动力学研究抑制剂在试管的解决方案。结合这些测试也证实了强烈的相互作用,密切与一些领先的COVID-19药物市场上现在。

样本和SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂分子实验中使用合成和发达ORNL的纳米材料科学中心(CNMS)和中心结构分子生物学。

“我们已经展示出惊人的能力在我们的能力提供关于一个新兴疾病的基础知识和应用加速时间轴来实现有效的治疗方法,”Kovalevsky说。“这是一个很大的进步不仅在战斗COVID-19,但希望我们的研究能翻译将来我们可能面临类似的挑战。”