这种药物组合可能对三分之一的胶质母细胞瘤患者有效

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这种药物组合可能对三分之一的胶质母细胞瘤患者有效
胶质母细胞瘤多样化。信贷:Hellerhoff/维基共享,Cc by-sa 3.0

基于希望之城(City of Hope)下属的转化基因组学研究所(TGen)领导的一项新研究的发现,一项横跨美国海岸的临床试验正在计划中,如果成功,可能会导致FDA批准十多年来首个治疗胶质母细胞瘤的新药。胶质母细胞瘤是最常见、最具侵袭性的脑癌类型。

使用为了只选择具有特定基因组“脆弱性特征”的参与者,研究人员预计新的治疗方法可以帮助多达三分之一的胶质母细胞瘤患者。据估计,今年将有1.8万名美国人死于脑癌,脑癌是美国第七大癌症死亡原因。

临床前研究结果发表在Neuro-Oncology表明MLN4924的药物组合,也被称为Pevonedistat,与第二种药物Etoposide联合使用时,可以帮助胶质母细胞瘤患者失去了PTEN,一种肿瘤抑制基因。

患者来源的基因组测序PTEN缺失的样本中,一种名为TOP2A的基因的表达也出现了峰值,研究表明,这种基因可以抵抗MLN4924的有效性。研究人员认为,通过使用依赖泊苷阻断TOP2A,胶质瘤细胞将被削弱到足以使MLN4924杀死癌症。

“我受到了很大的鼓舞,”迈克尔·贝伦斯博士说,他是TGen公司胶质瘤研究实验室的负责人,也是该研究的资深作者之一。“13年来,还没有一种新药被批准用于治疗胶质母细胞瘤。通过研究敏感和耐药肿瘤的分子特征,了解合适的患者参加临床试验,只治疗肿瘤具有易感性特征的患者,应该会让我们走上一条获得新的批准药物治疗的道路。”

上一个获得FDA批准用于治疗胶质母细胞瘤的药物是2009年的阿瓦斯汀。胶质母细胞瘤患者的平均生存期仍然停留在15-18个月左右。

十年的药物组合

MLN4924/Pevonedistat的鉴定源于近10年前对10万多种不同药物的高通量筛选,试图找到一种有效的分子,这种分子也要小到足以穿过环绕大脑的超小毛细血管保护网,形成所谓的血脑屏障。

从最初的筛选中,研究人员确定了四种药物——三氧化二砷、甲氧基胺、Selinexor和MLN4924/Pevonedistat。前三种药已经试用过了但它们被认为是失败的,因为它们没有大幅延长足够数量的患者的生存时间。然而,贝伦斯博士指出,它们确实适用于一小部分具有特定基因组图谱的患者。Pevonedistat最初是为另一种疾病开发的,从未在胶质母细胞瘤患者中进行过测试。

Berens博士和他的团队正在计划在全国各地进行一系列临床试验,以测试MLN4924/Pevonedistat与依托泊苷的安全性和有效性。那与至少其他三种组合一起,将在胶质母细胞瘤伞状签名试验(GUST)中进行测试。该项目的摘要于4月13日在新奥尔良举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上公布。

TGen转化质谱合作中心主任、该研究的作者之一、副教授Patrick Pirrotte博士说:“我们在GUST试验中使用多个脆弱性特征将演示精确医学模型如何支持以多种突变导致多种肿瘤类型为特征的疾病的有效临床试验,如胶质母细胞瘤。”

“这项研究利用了最先进的基因组技术——转录组学(RNA)和蛋白质组学——来确定肿瘤抑制因子PTEN的缺失是如何影响肿瘤的用MLN4924处理的细胞,”皮罗特博士说。“蛋白质组学是发现TOP2A表达的蛋白质增加的关键,这导致了Etoposide与MLN4924联合使用的建议。”

更多信息:Shayesteh R Ferdosi等人,PTEN缺失导致胶质母细胞瘤对类泛素化抑制剂MLN4924产生耐药性,可通过TOP2A抑制剂克服。Neuro-Oncology(2022)。DOI: 10.1093 / neuonc / noac067

引用: 2023年3月20日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-05-drug-combination-effective-glioblastoma-patients.html检索到可能对三分之一的胶质母细胞瘤患者有效的药物组合(2022,5月3日)
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