2022年5月24日功能

一种新的小分子能逆转耐药结核病吗?科学家们求助于动物模型来寻找答案

德尔西亚·瑞克斯，《医疗快讯bob游戏

结核病是一个重大的公共卫生问题，这是一种古老的细菌性疾病，曾夺去许多国王、总统、诗人的生命，好莱坞银幕时代的至少一位明星也是如此。然而，即使在21世纪的今天，仍然不可能摆脱这一祸害。世界卫生组织估计，全球每22秒就有一人死于结核病。

如此惊人死亡人数肺结核似乎一直在提醒人们，它是困扰人类至少3000年的杀手。它在19世纪非常流行，到19世纪80年代，它已成为死亡的主要原因，在美国和欧洲，每7个人中就有1人死于此病。历史上死于肺结核的名人比比皆是:作曲家肖邦死于肺结核，美国总统詹姆斯·门罗和安德鲁·杰克逊也死于肺结核;英国国王亨利七世;诗人约翰·济慈;作家简·奥斯汀和20世纪女演员费雯·丽主演了这部电影乱世佳人．

结核病仍然是全球威胁的一个原因可以解释为，这种传染性病原体有排斥抗生素的能力，阻止了许多为杀死它而开发的强效抗生素。在全球资源匮乏的地区，这种疾病尤其令人担忧。在这些地区，缓解结核病的努力代价高昂，而且大流行对结核病控制工作造成了打击。据世卫组织称，随着公共卫生部门应对SARS-CoV-2的努力达到极限，结核病控制项目在大流行期间遭遇挫折。

解决耐药性问题至关重要，因为致病菌结核分枝杆菌的分离株在全世界的耐药性日益增强。这种细菌可以拒绝一系列抗生素，包括一线治疗，异烟肼和利福平。更糟糕的是，这种细菌显示出对备用药物(如乙酰胺)有耐药性的迹象，这意味着最终在药店货架上留下的选择越来越少。

一个分析结核病细菌耐药性的国际科学家小组将焦点集中在对乙硫胺日益增长的耐药性水平上。乙硫胺是一种二线抗生素，通常用于耐多药结核病。该团队由Marion Flipo和Université de Lille、Inserm和法国的Pasteur de Lille研究所的合作者领导。

研究人员正在综合研究小分子以确定哪些药物能增强乙酰胺的活性，乙酰胺是一种被称为前药的药物。这意味着，一旦进入细菌内部，乙硫胺和其他同类物质就会转化为活性形式。

有趣的是，结核分枝杆菌拥有一种酶- mmya，它能够将乙酰胺转化为活性形式。一旦转化，乙酰胺就会转化为一种杀菌剂——一种消灭结核病的化合物，可以摧毁细菌。从本质上说，这种转化导致结核分枝杆菌参与了自我毁灭。

但在这个优胜劣汰的世界里，这种细菌经历了进化的变化，许多分离株获得了能够抵御乙酰胺的基因。结果，这种药物并不能杀死这些耐药菌株，这就意味着，如果没有治疗方案，结核病会在这些患者中大量繁殖，可能会死于这种疾病。

Flipo和来自法国、欧洲其他地方和英国的团队成员发现，正在开发的分子之一smart751逆转了细菌对乙酰胺的耐药性。在SMARt751存在的情况下，细菌不能长期绕过乙醇酰胺而存活。基于他们广泛的实验室研究，科学家们到目前为止正在为战胜结核分枝杆菌的耐药性策略铺平道路。

写在科学转化医学科学家们说，SMARt751恢复了乙酰胺作为前药的作用，因为结核分枝杆菌在SMARt751存在的情况下，会经历一系列快速的分子事件，然后死亡。

先导化合物SMARt751与转录调控因子VirS相互作用结核分枝杆菌Flipo断言，他指的是SMARt751翻转使结核分枝杆菌再次易受前药乙酰胺影响的分子开关。

“SMARt751在体外和急性和慢性结核病小鼠模型中提高了乙硫胺的疗效。SMARt751还在感染了携带ethA基因突变的M. tuberculosis菌株的小鼠中恢复了乙硫酰胺的完全疗效，这种突变会导致乙硫酰胺耐药性。

“SMARt751在体外和体内试验中都被证明是安全的，”Flipo继续说。“结核分枝杆菌对抗生素前药的敏感性取决于将前药转化为活性抗菌形式的激活过程的有效性。”

2020年是进行全面统计的最近一年，全球新增结核病病例超过1000万例，死亡病例150万例。据美国疾病控制和预防中心估计，大约每30个肺结核新病例中就有1个，即3.5%是耐多药的。世卫组织还估计，五分之一(20.5%)以前治疗过的结核病病例是耐多药的。

世卫组织专家表示，面对这些统计数据和正在进行的冠状病毒大流行，结核病仍然是世界卫生组织的首要任务，抗击抗生素耐药性是这一斗争的一部分。

虽然在某种程度上，耐药性似乎是像Flipo这样的科学家研究的一个学术难题，但它已经成为一个主要的全球健康问题。世界卫生组织预测，到2050年，耐药微生物感染可能成为死亡的主要原因，除非现在采取的措施能够成功解决这一问题。多药耐药与多种微生物物种有关——细菌、真菌和病毒。它们都进化出了一系列的策略，使它们能够击退人类用来杀死它们的化学战。

与此同时，Flipo和他的同事正在继续研究扭转结核分枝杆菌耐药性的新方法。值得注意的是SMARt751的倒车能力耐药性在感染了M. tuberculosis菌株的动物模型中，这种菌株的突变使细菌易于产生耐药性。