免疫传感器ZBP1链接在COVID-19干扰素治疗炎性细胞死亡和危险

圣裘德儿童研究医院的科学家们表明,先天免疫传感器ZBP1,及其相关的炎性细胞死亡通路,PANoptosis,干扰素治疗的负面影响是主要的贡献者,一些COVID-19患者干扰素水平高。这项工作发表在今天科学免疫学。

病毒感染,干扰素治疗建议的治疗,应该帮助免疫系统有效地清除病毒。但在建立SARS-CoV-2感染患者,干扰素治疗产生了不同的结果,甚至在某些情况下增加死亡率,这似乎是由ZBP1。

“我们的研究可以提高我们的先天免疫和炎性细胞死亡通路的基本理解和展示了如何调节这些过程在冠状病毒感染可以用来改善病人的结果,“说通讯作者Thirumala-Devi Kanneganti,博士,圣裘德免疫学副部。

“干扰素诱导干扰素刺激基因的表达。其中一些基因显示抗病毒的功能虽然有些驱动细胞死亡,”她说。“这样一个干扰素刺激基因ZBP1。干扰素诱导表达ZBP1强劲,然后SARS-CoV-2和驱动炎性细胞死亡。这对病人细胞死亡是有害的结果。”

一个基因筛查

科学家们想找出哪些基因感觉到SARS-CoV-2和贡献了最糟糕的结果患者COVID-19干扰素。为了找到这些基因,他们使用了淘汰基因CRISPR-Cas9屏幕巨噬细胞冠状病毒感染。然后研究者们观察基因缺失的细胞生存。这些基因可能是病毒传感和驱动的关键细胞死亡,因为他们删除导致感染细胞存活。这个公正的筛查方法确定ZBP1作为这样的一个基因。上级ZBP1也表达在免疫细胞的患者更糟糕的结果COVID-19比那些完全恢复。

Kanneganti的小组一直在研究ZBP1及其作用在细胞死亡很多年了。该组织最初确定ZBP1作为先天免疫传感器激活PANoptosis的流感病毒。PANoptosis是一种炎性细胞死亡通路由Kanneganti的实验室发现的。但是它集成了组件也不同与其他细胞死亡通路如pyroptosis、细胞凋亡和necroptosis。

ZBP1被干扰素调节和应对病毒感染。研究人员表明,删除基因ZBP1冠状病毒感染的老鼠在干扰素治疗预防细胞死亡和死亡。此外,细胞死亡在人类细胞预防应对SARS-CoV-2感染推倒ZBP1的表达。

预防炎症性细胞因子风暴

科学家们表明,人体抗病毒炎症反应是导致糟糕的结果在冠状病毒感染。干扰素反应是一种自然免疫系统机制用来对抗感染。这种反应开始现场的病毒感染炎症免疫细胞,防止病毒传播。

干扰素也激活干扰素刺激基因如ZBP1导致细胞死亡,防止病毒传播。患者的不良结果,这种反应就变得不受控制。细胞死亡引起细胞因子的生产,强大的免疫信号分子。细胞因子的生产会导致细胞死亡,造成更多的细胞因子的生产。这个循环创建一个积极的反馈循环,最终导致了危险的免疫事件称为细胞因子风暴。

细胞因子产生大量细胞因子风暴期间,引起全身反应过度。这种过度反应激活信号级联,导致严重的问题,包括多器官衰竭。细胞因子风暴连接COVID-19严重程度和死亡率。

一个过度刺激细胞死亡通路

该组织记录与炎性细胞死亡相关的蛋白质,PANoptosis, SARS-CoV-2-infected激活的巨噬细胞与干扰素治疗,而未经处理的巨噬细胞。研究人员发现相似的结果当coronavirus-infected老鼠用干扰素治疗。细胞死亡是伴随着促炎细胞因子的释放。这为研究人员提供了一种机械的了解ZBP1可能导致细胞激素风暴在冠状病毒感染。

“看起来炎性细胞死亡可以是有益的,如果它发生在感染的早期阶段,“co-first作者Rajendra Karki说,博士,圣裘德免疫学。“然而,一旦建立了感染,ZBP1-mediated PANoptosis炎性细胞死亡机制促进干扰素治疗变得不利导致细胞因子风暴诱导组织损伤,发病率和死亡率。”

这些结果不仅对COVID-19有重要影响,而且对潜在治疗其他感染和炎症性疾病,干扰素驱动病理学。

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