儿童基因突变的增加可以追溯到父亲精子的错误
一项新的研究发现，一些罕见的儿童基因突变率较高的病例(被称为高突变)可能与父亲接受某些化疗有关。
来自威康桑格研究所的科学家和他们的合作者分析了超过2万个家庭的遗传信息并确定了12个孩子们比一般人群多2到7倍的突变。研究小组将其中大部分与增加的基因突变联系起来精子亲生父亲。
这项研究发表在今天的自然的研究表明，在这些父亲中，只有不到一半的人接受过某种类型的治疗化疗在生命的早期，这可能与他们基因突变的增多有关精子细胞．
虽然这些儿童的高突变病例很罕见，而且在绝大多数儿童中不会导致遗传疾病，但高突变会增加儿童患自闭症的风险罕见遗传性疾病．进一步研究这一点很重要，因为它对接受化疗的患者和未来想要孩子的影响。
如果进一步的研究证实了化疗的影响，患者可能有机会在治疗前冷冻他们的精子。
当基因组从一代传递到下一代时，其复制错误率非常低。然而，正如人类基因组包含30亿个字母，精子和卵子的随机突变是不可避免的，并从父母传给孩子。这意味着通常每个孩子都有大约60到70个新的突变，而他们的亲生父母没有。这些突变导致了遗传变异以及许多遗传疾病。大约75%的随机突变来自父亲．
大多数遗传疾病只有在一个重要基因的两个副本都被破坏时才会发生，这就是所谓的隐性疾病。例如，如果基因的一个拷贝被新的突变破坏了，剩下的功能正常的拷贝将能够预防疾病。然而，少数遗传疾病，被称为显性疾病，只发生在一个基因的一个副本受损时。正是这些显性疾病可以由单一的、随机的突变引起。
影响突变率的主要因素之一是父母的年龄，父亲和父母的突变以每年1.3个突变的速度增加母亲每年0.4个突变．如果种系突变的数量越多，孩子出生时显性疾病的风险就越高。然而，儿童的高突变并不总是意味着他们会有显性疾病。
在一项来自威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)及其合作者的新研究中，科学家们利用现有数据库中的基因数据和家庭健康史，来识别具有异常高突变率的儿童(突变率是平均水平的2至7倍)，以调查这些突变率可能来自何处。该团队分析了参与“破译发育障碍”和10万个基因组项目的2万多个英国家庭的数据，这些家庭的孩子疑似有遗传疾病。
他们发现，在这些家庭中，高突变的孩子非常罕见。由于在大约2万名儿童中只有12名有超突变，突变增加的速度不可能是由常见的暴露引起的，如吸烟、污染或常见的遗传变异．
其中8个孩子的过量突变可能与他们父亲的精子有关。有可能对其中7个家族进行详细调查，这些家族中多余的突变来自生父。其中两名父亲有罕见的隐性基因变异，破坏了DNA修复机制。
其他五名男性在怀孕前都接受过化疗治疗。其中3个孩子的突变模式与使用铂基药物的化疗特征一致，另外2个孩子的父亲都接受了芥菜衍生烷基化剂的化疗。然而，通过将基因数据与匿名的健康数据联系起来，可以表明，在怀孕前接受化疗的大多数父亲和所有母亲所生的孩子并没有明显过量的突变。
这项研究证明了以安全、匿名和可信的方式将全国基因数据和常规临床记录联系起来的价值，为未预料到的但重要的问题提供独特的见解。通过英国健康数据研究中心及其合作伙伴的努力，这种对潜在临床相关性负责任的分析在未来将更容易进行。
虽然化疗是癌症最有效的治疗方法之一，但人们普遍认识到它可能会产生破坏性和使人衰弱的副作用。临床医生在开处方时要考虑到这些因素。
如果这些类型的化疗被证明影响了一些患者的精子，这可能会对治疗计划和计划生育产生临床影响。在改变对男性癌症的治疗方法之前，还需要进一步的研究来更深层次地调查这一点。目前还不清楚为什么这些类型的化疗似乎对精子的影响大于对卵细胞的影响。
维康桑格研究所的第一作者和博士后乔安娜·卡普拉尼斯博士说:“儿童的高突变，他们的随机突变比一般人群多2到7倍，这是罕见的，因此不可能是由常见的致癌物或接触引起的。我们的研究分析了超过2万个家庭，并强调了这些突变的新原因，将它们与父亲精子的种系突变联系起来，并确定了一个新的突变特征。了解这些精子生殖系突变的影响可以帮助我们发现为什么有些人更有可能有如此高的随机突变如果它们导致疾病，则有助于预防。”
支持这项研究的英国剑桥HDR主任约翰·达内什说:“儿童的高突变是一种不常见但重要的现象，它增加了改变生活的遗传疾病的风险。通过大规模收集基因数据，并将其与父母的医院记录等常规临床数据联系起来，该团队发现了可能影响未来医疗决策的新的风险因素。这项工作优雅地展示了英国健康数据研究中心的“了解疾病原因计划”是如何帮助全国连接的基因数据以安全、匿名和可信的方式提供临床记录，为未预料到的但重要的问题提供独特的见解。”
伦敦玛丽女王大学的马克·考尔菲尔德爵士、英格兰基因组学的前首席科学家说:“这些发现之所以成为可能，是因为我们获得了10万基因组计划中家庭成员的完整基因组和相关健康记录数据。”这些发现可以真正帮助癌症患者考虑计划生育。”
高级作者、威康桑格研究所人类遗传学主任马修·赫尔斯教授说:“化疗对许多癌症来说是一种非常有效的治疗方法，但不幸的是，它可能会产生一些破坏性的副作用。我们的研究发现，在极少数男性中，两种化疗方法与它们对精子的影响之间存在着似是而非的联系。这些结果需要进一步的系统研究来确定是否存在因果关系化疗和精子之间突变如果有一种方法可以在治疗前识别出有风险的个体，那么他们就可以接受治疗计划生育比如在治疗前冷冻他们的精子。我还要感谢那些为这项研究提供基因和健康信息的家庭。”
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