新的临床前药物可能有潜力对抗抑郁症、脑损伤和认知障碍

James Bibb博士和他的同事们描述了一种新的临床前药物，这种药物有可能对抗抑郁症、脑损伤和损害认知能力的疾病。这种药物具有脑渗透性，可以抑制激酶Cdk5。

Cdk5是一个重要的信号调节因子大脑神经元。经过30多年的研究，它与神经精神疾病和神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病。敲除小鼠体内的这种酶可以使它们适应压力，增强它们的认知能力，保护神经元不受中风和头部创伤的影响，并减少神经退行性变。

而Cdk5的抑制剂可以提供潜在的治疗益处和研究碱性疾病的新方法大脑功能，以前的第一代和第二代抗cdk5化合物大部分被阻断在血脑屏障这就限制了溶质从血液流向中枢神经系统的细胞外液。迄今为止，还没有Cdk5抑制剂被批准用于治疗任何神经精神疾病或退行性疾病。

Bibb和他的同事们现在报告了他们的抗cdk5的细节，一种脑渗透性化合物，25-106。他们还表明，全身给药25-106可以改变小鼠的神经行为，减少类似焦虑的行为。

阿拉巴马大学伯明翰外科教授Bibb说:“25-106可能是第一个强大的系统性抑制剂，代表了一种令人兴奋的、可扩展和可翻译的药理学工具，用于研究野生型动物中Cdk5活性的功能。”“实现系统适用性可能被认为是朝着Cdk5抑制剂治疗神经精神疾病和神经退行性疾病的测试迈进了一步。这为未来评估脑渗透性Cdk5抑制剂在对抗压力、焦虑、抑郁、成瘾、癌症和神经退行性疾病方面的作用提供了一个有希望的前景。”

这项名为“脑渗透性Cdk5抑制剂系统给药改变神经行为”的研究发表在该杂志上药理学前沿。

在这篇论文中，研究人员描述了基于氨基吡唑的抑制剂的合成，他们使用分子模型表明25-106似乎与已建立的Cdk5抑制剂roscovitine占据相同的疏水结合袋。

他们发现25-106在离体大脑纹状体切片中以剂量依赖的方式抑制Cdk5活性，并且在小鼠全身给药后，25-106也能穿透大脑抑制体内Cdk5。他们测量了25-106英寸的药代动力学和药效学参数血浆和老鼠的大脑，以及25-106在肝脏和肾脏中的偏离目标分布。

给予全身25-106的小鼠在露天迷宫测试和尾悬测试中表现出调节的神经行为，先前已与Cdk5敲除有关的抗焦虑变化老鼠。

他们发现25-106是Cdk5和另一种周期蛋白依赖性激酶Cdk2的非选择性抑制剂，但注意到在大脑中发现的Cdk2水平非常低。然而，系统性抑制Cdk2 25-106的脱靶效应或毒性作用尚不清楚。