一种合成抗生素可能有助于扭转对抗耐药病原体的趋势
洛克菲勒大学合成了一种新的抗生素，它是从细菌基因产物的计算机模型中提取出来的，似乎甚至可以中和耐药细菌。发表在《科学》杂志上的一项研究表明，这种名为cilagicin的化合物在小鼠身上效果良好，它采用了一种新的机制来攻击MRSA、C. diff和其他几种致命病原体科学．
结果表明，新一代抗生素可以从计算模型推导出来。“这不仅仅是一个很酷的新分子，它是对一种新方法的验证药物发现洛克菲勒的肖恩·f·布雷迪说。“这项研究是计算生物学的一个例子，基因测序和合成化学结合起来，解开了细菌进化的秘密。”
在细菌战中发挥作用
细菌花了数十亿年的时间进化出独特的杀死彼此的方法，所以我们最强大的抗生素很多都来自于细菌本身，这也许并不奇怪。除了青霉素和其他一些来自真菌的著名抗生素外，大多数抗生素最初都是由细菌作为武器来对抗其他细菌的。
“千百万年的进化赋予了细菌独特的作战方式，使它们能够在敌人不产生耐药性的情况下杀死其他细菌，”Evnin教授、基因编码小分子实验室主任布雷迪说。抗生素药物的发现曾经主要是由科学家在实验室培育链霉菌或芽孢杆菌，并将其秘密装瓶用于治疗人类疾病。
但随着耐抗生素细菌的增多，我们迫切需要新的活性化合物——而且我们可能会耗尽那些容易被利用的细菌。然而，数不清的抗生素可能隐藏在顽固细菌的基因组中，这些细菌很难在实验室中进行研究。“许多抗生素来自细菌，但大多数细菌不能在实验室中培养，”布雷迪说。“由此可见，我们可能错过了大多数抗生素。”
布雷迪实验室在过去15年倡导的另一种方法是寻找抗菌剂基因在土壤中，并在对实验室更友好的细菌中培养它们。但即使是这种策略也有其局限性。大多数抗生素来自于被锁定在细菌基因簇中的基因序列，称为生物合成基因簇，它们作为一个单元共同编码一系列蛋白质。但用目前的技术，这些集群往往无法访问。
布雷迪说:“细菌是复杂的，仅仅因为我们可以对一个基因进行测序，并不意味着我们知道细菌是如何启动它来生产蛋白质的。”“有成千上万个没有特征的基因簇，而我们只知道如何激活其中的一小部分。”
一种新的抗生素
布雷迪和他的同事们由于无法解锁许多细菌基因簇而感到沮丧，于是求助于算法。通过梳理DNA序列中的遗传指令，现代算法可以预测具有这些序列的细菌将产生的抗生素类化合物的结构。有机化学家可以利用这些数据在实验室中合成预测的结构。
这可能并不总是一个完美的预测。布雷迪说:“我们最终得到的分子大概是，但不一定是这些基因在自然界中产生的分子。”“我们并不担心它是否完全正确——我们只需要合成分子足够接近，使其作用与自然界中进化出的化合物相似。”
来自布雷迪实验室的博士后研究员王宗强(音译)和巴尔姆·柯伊拉腊(音译)开始在一个巨大的基因序列数据库中搜索有希望的细菌基因，这些基因被预测与杀死其他细菌有关，但之前没有被检测过。“cil”基因簇，在这方面还没有被探索过，因为它与其他参与制造抗生素的基因很接近而引人注目。研究人员及时地将其相关序列输入到一个算法中，该算法提出了一些cil可能产生的化合物。其中一种化合物，被恰当地命名为cilagicin，被证明是一种活性抗生素。
Cilagicin在实验室中可靠地杀死了革兰氏阳性细菌，没有伤害人类细胞，并且(一旦化学优化用于动物)成功地治疗了小鼠的细菌感染。尤其令人感兴趣的是，西拉霉素对几种药物有很强的抵抗作用耐药细菌而且，即使与专门用来抵抗芫荽素的细菌对抗，这种合成化合物也占上风。
布雷迪、王、柯伊拉腊和同事们确定，芫花霉素是通过结合两种分子C55-P和C55-PP起作用的，这两种分子都有助于维持细菌的细胞壁。现有的抗生素如杆菌肽结合这两种分子中的一种，但从未同时结合两种分子细菌通常可以通过将剩下的分子拼凑成细胞壁来抵抗这些药物。研究小组怀疑，西拉霉素使两种分子脱机的能力可能是阻止耐药性的不可逾越的障碍。
Cilagicin离人体试验还有很长的路要走。在后续研究中，布雷迪实验室将进行进一步的合成，以优化该化合物，并在动物模型中对更多不同的病原体进行测试，以确定它可能对治疗哪些疾病最有效。
然而，除了西拉霉素的临床意义之外，这项研究还展示了一种可扩展的方法，研究人员可以使用它来发现和开发新的抗生素。布雷迪说:“这项工作是可以在基因簇中发现隐藏的东西的一个最好的例子。”“我们认为，通过这种策略，我们现在可以解锁大量新的天然化合物，我们希望这将提供一个令人兴奋的候选药物的新池。”
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