随着时间的推移，追踪t细胞激活的研究促进了对免疫疾病治疗的研究
在一项史无前例的实验中，研究人员发现了127个基因与免疫疾病之间的联系，为T细胞激活过程中基因活动的顺序和时间提供了新见解，T细胞激活是调节人体免疫反应的一个关键过程。
这项研究由Open Targets、威康桑格研究所和葛兰素史克公司的研究人员领导，于今天(2022年5月26日)发表在自然遗传学．这是一项历时3年的研究成果，首次表明许多与疾病相关的变异在T细胞激活的不同阶段都是活跃的，为指导开发新的治疗方法提供了关键信息免疫疾病比如类风湿性关节炎、1型糖尿病和克罗恩病。
T细胞是一组白细胞，帮助管理人体免疫系统。当T细胞功能失调时，它们会导致严重的免疫缺陷，使患者面临感染的高风险，以及更常见的自身免疫疾病，如1型糖尿病和糖尿病类风湿性关节炎在这种情况下，身体会对自己的细胞发起攻击。
T细胞激活是免疫系统对感染反应的第一步。在分子水平上绘制这个激活周期，对于了解它在哪里出错，以及治疗干预在哪些点上会影响这个过程至关重要。但到目前为止，只有有限的激活序列快照被映射出来，比如观察单个时间点的细胞。这些快照技术也无法捕捉到每个阶段细胞亚型的多样性。Open Targets之前的研究表明，与免疫疾病相关的DNA的某些变异与T细胞的激活过程有关。
在这项新的研究中，威康桑格研究所和葛兰素史克公司的研究人员使用单细胞RNA测序技术分析了超过65万个单个细胞，以绘制T细胞激活过程中每种细胞亚型的基因活动时间。他们发现了基因在T细胞激活过程中，每个细胞的DNA变化从静止状态到三个不同的时间点被打开或关闭。
该团队确定了超过6400个参与激活过程的基因。通过将他们的数据与13种免疫疾病的已知遗传变异进行比较，他们能够找到127个与这些疾病相关的基因，其中一些只在以前没有研究过的特定时间点出现。
该研究的第一作者、来自威康桑格研究所的Blagoje Soskic博士说:“通过分析T细胞激活过程中的多个时间点，我们的研究强调了基因调控可以针对特定的细胞状态。至关重要的是，我们能够将DNA变异与特定基因(特定细胞类型)在激活过程中不同时间的活性变化联系起来。这种前所未有的粒度是更好地理解T细胞激活的关键，为寻求免疫疾病的新疗法提供了更深入的数据。”
通过对参与T细胞激活的基因进行编目，这项工作为更深入地了解免疫过程以及它们在疾病中是如何出错的迈出了第一步。后续研究将需要分别改变每个基因，并观察这是如何影响T细胞激活过程，以了解其确切功能。这将为DNA变异如何影响免疫过程以及免疫介导疾病如何发展提供关键见解。
GSK高级副总裁兼研究主管John Lepore说:“这项研究提供了一个新颖、丰富的数据集，我们正在积极使用它来选择基因相关的药物靶点进行进一步的验证实验，从而为我们的早期发现组合提供了信息。作为Open Targets的创始合作伙伴，葛兰素史克很高兴，像这样的研究可以帮助进一步加深我们对人类遗传学和免疫学交叉领域的共同理解，从而共同战胜疾病。”
虽然这项研究的重点是与13种免疫疾病相关的基因，但该方法和生成的数据可以应用于识别与其他疾病相关的基因。作者希望这将阐明疾病是如何相关的或由类似的生物过程支撑的，并强调遗传风险因素。最终，这项工作为药物研发提供信息，为免疫介导的疾病创造新的更好的疗法。
这项研究的资深作者、威康桑格研究所开放靶点实验科学主任Gosia Trynka博士说:“T细胞是特别动态的细胞，因此能够如此详细地捕捉它们的激活过程是一项重要的成就。我们的数据将为关键的免疫系统机制提供至关重要的见解，帮助我们了解哪些基因受到影响，什么可能导致疾病，以及什么因素可能使患者处于危险之中。特别是，将与免疫疾病密切相关的基因变异与这种激活过程中基因活性的变化联系起来的能力，是开发新疗法的关键第一步。”
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