新方法识别高度特异性的抗癌化合物
贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员已经发现了有效的、高度特异性的化合物,可以干扰与癌症有关的含溴域(BD)的蛋白质。这些化合物被称为BET bd1抑制剂,是开发潜在更有效、副作用更小的抗癌药物的起点。
该团队在美国国家科学院院刊贝勒大学药物发现中心(CDD)开发的新方法能够同时筛选数十亿种化合物,并精确地识别出与感兴趣的癌症蛋白质结合的强效类药物分子。这种方法的一个关键优势是价格标签——这些屏幕的成本只是以前方法的一小部分。在细胞的实验室实验中,新的bd1抑制剂具有显著的抗白血病活性。
“含有bd的蛋白质与癌症、炎症、传染病而且代谢紊乱并以潜在的药物靶点该研究的主要作者之一、贝勒和德克萨斯儿童医院的儿童血液学/肿瘤学助理教授乔安娜·伊博士说。“十多年的研究表明,bd抑制剂可以帮助控制癌症生长;然而,在临床试验中,一些药物有副作用,疗效有限,阻碍了进一步的临床开发。这鼓励我们的团队去寻找更有效的bd抑制剂。”
研究人员专注于识别人类蛋白质的溴域和外端(BET)亚群中的第一个溴域(BD1)特异性抑制剂。研究人员解释说,最近的研究表明BD1在致癌方面非常重要。
“为了识别新的bd1抑制剂,我们利用了一种创新的、更快的、更划算的药物发现工具,称为dna编码化学技术,它使我们能够筛选数十亿种化合物,”第一作者Ram K. Modukuri博士说,他是贝勒大学病理与免疫学系和CDD的工作科学家。
发现药物更常用的方法叫做高通量筛选,它涉及在单个试管中筛选最多100万种化合物。相比之下,通过使用dna编码化学技术,该团队能够在一个试管中筛选40亿个dna编码分子,以对抗BD1,找到一个与其他溴基结构域结合时具有高特异性的结合。
“dna编码化学技术使我们能够识别CDD-724,这是一种对BD1具有高度选择性的化合物。它在抑制BD1方面比抑制其他人类bromodomain(包括BET亚群的第二个bromodomain (BD2))要好2000倍左右。”
dna编码化学技术是如何工作的?
“DNA编码化学技术过程涉及数十亿分子的同时筛选,每个分子都带有DNA条形码,”通信作者、贝勒大学(Baylor)药物发现中心主任、病理学和免疫学教授马丁·马祖克(Martin Matzuk)博士说。“附着在蛋白质上的分子(在这种情况下是BD1)通过对它们所附着的DNA条形码进行测序来识别。这是一个快速药物发现屏幕,我们的研究证明了巨大的潜力寻找抗癌药物的独特候选药物。”
为了更好地理解为什么他们的bd1抑制剂比其他抑制剂突出,该团队与药理学和化学生物学副教授Choel Kim博士合作,他也是CDD和贝勒大学丹L邓肯综合癌症中心的成员。研究人员进行了3D分子研究以确定BD1抑制剂与BD1蛋白结合的精确位置。他们发现BD1-抑制剂结合在BD1蛋白的浅区域,这在其他BD1抑制剂中是看不到的。这一发现为探索其他bd1选择性抑制剂提供了新的机会。
“我们正在寻找高度特异性、有效、副作用小的化合物,可以用于临床,”Yi说,他也是贝勒CDD和丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。“我们准备在动物模型中测试这些化合物,以评估它们的安全性和有效性,这距离临床试验又近了一步。”