星形尿素循环是如何在大脑中控制记忆障碍在阿尔茨海默病
老年人患有阿尔茨海默病的数量已经快速上升在过去几十年。很长一段时间,科学家们相信错误折叠聚集在大脑中β-淀粉样蛋白的积累并形成斑块,导致记忆丧失和神经元死亡。然而,最近失败的临床试验表明迫切需要了解β-淀粉样蛋白斑块之间的缺失环节和疾病的症状,这一现象已经研究了几十年。
研究中心c .贾斯汀的李主任认知和社会性在基础科学研究所(IBS),韩国,已经开始对这一主题进行广泛。最近在2020年,发表在《华尔街日报》自然神经科学星形细胞大脑,被称为星形胶质细胞,极大地参与老年痴呆症及其进展。由这一发现,试图进一步探索潜在的分子连接星形的回应。
在研究基本细胞通路以及他们如何改变大脑的星形的星形胶质细胞,肠易激综合症的团队现在已经发现缺失的环节:淀粉样β蛋白的转换尿素在大脑中。
尿素循环被广泛研究和理解作为主要在肝脏和肾脏代谢途径,作为我们的消化和排泄过程的一部分。在肝脏中,尿素循环转化为氨,从蛋白质消化有毒产品,尿素,这很容易由肾脏排泄的尿液。令人惊讶的是,先前的研究已经报道增加尿素在老年痴呆症患者的大脑,导致肠易激综合症团队怀疑尿素循环的病理扮演任何角色疾病。令他们吃惊的是,他们发现尿素循环是“开启”星形胶质细胞的阿尔茨海默氏症的大脑,为了清理有毒的β-淀粉样蛋白聚集和删除它们以尿素的形式。
然而,这并不像听起来那么有益。小组发现打开的尿素循环原因鸟氨酸的生产,另一个代谢物积累在细胞中,需要清理。勤劳的星形胶质细胞产生的酶鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)在这种情况下处理积累的鸟氨酸和把它转换成腐胺。这因此增加了神经递质水平γ-aminobutyric酸(GABA),以及有毒副产品如过氧化氢(H2O2在大脑中)和氨。
这氨进一步反馈尿素循环,继续这个过程,导致越来越多的积累的有毒副产品。GABA含量高时,这些公布的星形胶质细胞在神经传输起到抑制作用,导致位移指示器在阿尔茨海默病失去记忆。
在上述2020年的研究,过氧化氢被发现导致严重的病变星形胶质细胞反应性的主要因素,导致神经细胞死亡。现在,新的发现从这个研究精确解释增加GABA, H2O2,和氨导致和加剧的丧失记忆和神经细胞死亡与阿尔茨海默氏症有关。
第一作者Ju Yeon哈表示,“多年来,科学家们一直在争论的有益和有害的反应性星形胶质细胞的作用,本研究的发现,我们的团队能够清楚地划分有益的尿素循环和有害的鸟氨酸转换成腐胺和GABA,从而提供证据的星形胶质细胞的双重性质在阿尔茨海默氏症的大脑。”
尝试进一步利用这个新知识。他们发现astrocyte-specific鸟氨酸脱羧酶1基因沉默的酶在转基因阿尔茨海默病小鼠模型能够停止过度的GABA神经元抑制生产和在老鼠大脑的海马。这些动物在与内存相关行为任务表现的更好,几乎完全恢复从AD-associated ODC1击倒后失去记忆。此外,β-淀粉样蛋白斑块的数量显著减少ODC1-gene沉默老鼠大脑,表明尿素循环工作更有效地清除累积的蛋白质不会造成有害的副产品,如H的积累2O2GABA和氨。
李,相应的研究的作者说,“这项研究的结果,我们可以最后描绘通路连接病患反应,β-淀粉样斑块却发现存在反应性星形胶质细胞功能尿素循环的第一次。我们还发现人类广告水平的提高酶ODC1病人的大脑,提高翻译的结果的可能性,我们人类和老鼠研究表明ODC1可能是小说和强大的治疗目标对抗疾病,可以明显抑制β-淀粉样蛋白斑块以及改善记忆。”
这一研究发表在细胞代谢。
进一步探索
