阻断酶可能是预防和治疗重症COVID-19的关键
一项针对小鼠的新研究表明，阻断一种免疫反应相关酶有望通过减少炎症、组织损伤和肺部血块来预防或治疗严重的COVID-19症状。
长期以来，科学家们一直在研究这种分子在细菌感染中的功能，他们将受感染小鼠大面积肺损伤的发展追溯到由入侵的SARS-CoV-2病毒引发的酶水平升高。
这种酶的不同版本存在，并且在小鼠和人类身上都有类似的功能——它们被称为半胱天冬酶分别是11和caspase 4。在发现该分子是一个有吸引力的治疗靶点后，研究人员正在探索能够安全有效地阻止其激活的化合物。
“整个想法是，如果这种分子不存在，老鼠会做得更好，这意味着如果你以这种分子为目标，那么人类应该做得更好，”俄亥俄州立大学医学院微生物感染和免疫教授、联合高级研究作者阿马尔·阿默尔说。
这项研究最近在网上发表美国国家科学院院刊．
阿米尔与俄亥俄州立大学流感和COVID病毒学家雅各布·扬特合作，研究了caspase 11在冠状病毒感染中的作用。他们的实验室进行了一系列实验，比较了正常小鼠和基因工程小鼠的COVID感染结果，这样它们就不会产生这种酶。
“从第一个实验中，我们看到caspase 11敲除小鼠的感染不那么严重，并在几天后开始恢复，”微生物感染和免疫副教授、该研究的共同高级作者扬特说。
先前的研究表明，小鼠中的caspase 11与人类中的caspase 4具有许多相同的免疫反应功能。在这两个物种中，这种酶都是在感染开始时产生的。
这项研究支持了这样一种观点，即在小鼠身上观察到的情况与人类相关:研究人员分析了全国可用的COVID-19患者数据，发现caspase 4在重症监护室住院的患者中高表达——将其存在与严重疾病联系起来。新冠肺炎患者的肺组织样本也显示出该分子的高度激活。
COVID-19患者病情最严重急性呼吸窘迫综合征由于高水平的促炎蛋白结合，即细胞因子，液体积聚在气囊中，渗入肺组织而且血凝块或血栓形成，是由血管壁细胞受损引起的。
在一系列实验中，研究小组发现抑制caspase 11可以降低多重效应的强度。他们使用了其他科学家专门设计用于在小鼠中致病的SARS-CoV-2病毒的一种版本。(人类冠状病毒不会让老鼠生病。)
其中最引人注目的发现是:被称为中性粒细胞的第一反应细胞招募和炎症启动较低，白细胞它们的工作是愈合伤口和清除感染——它们很重要，但有一种倾向于使炎症持续下去，破坏组织并导致血栓形成。一项用于成像小鼠肺部最微小毛细血管的技术也表明，当感染病毒的正常小鼠肺部血管中有血栓时，缺乏caspase 11的小鼠的毛细血管仍然没有血栓形成。
“COVID在肺部发生的情况可能比其他感染更严重。令人惊讶的是，caspase 11控制着COVID-19病理的许多独特方面，”扬特说。
阿米尔说，这项研究为思考这种酶在许多疾病中的可能作用开辟了新的途径。它在COVID-19中加剧肺损伤的作用是一个意外的发现——细菌感染中caspase 11和caspase 4的激活具有保护功能，建立免疫细胞杀死细菌病原体。
已知Caspase 11需要一种名为gasdermin-D的特定蛋白质的帮助来抵御细菌感染，但这项工作表明，在没有使用gasdermin-D的情况下，这种酶加剧了COVID-19感染的肺损伤。与血液凝固的联系也表明，在感染存在的情况下，caspase 11的影响可能不止于肺部，还可能影响心脏、大脑和身体其他部位的疾病状况。
她说:“我们发现caspase 11有其他途径，我们正在研究caspase 11在所有导致血栓形成的细胞类型中的功能。”
与此同时，阿米尔的实验室已经在测试一种caspase 11阻滞剂，她认为这种阻滞剂有可能成为人类药物的候选药物。
她说:“这种分子被发现可以抑制血栓形成、炎症和细胞因子的分泌，它还可以抑制caspase 11。”“没有人认为抑制caspase 11对这些下游问题有影响。这种半胱天冬酶抑制剂可能会拯救世界。”
进一步探索
