2022年6月1日

化学抑制剂阻断帕金森氏症小鼠细胞死亡的最终途径

在对小鼠的研究中，约翰霍普金斯医学院的研究人员表示，他们已经发现了一种化合物，可以阻止与帕金森病脑细胞死亡有关的途径中的最终事件。他们说，实验结果可能会促进一种药物的开发，这种药物可以安全地使人类的同一通路短路，并预防帕金森症、中风和其他神经退行性疾病的破坏性影响。

该研究结果于5月10日在线发表在该杂志上细胞．

“像这样的研究表明，干预神经退行性疾病是有希望的，而且其最坏的影响可能是不可避免的，”约翰霍普金斯大学医学院神经学教授、约翰霍普金斯细胞工程研究所成员Valina Dawson博士说。

帕金森病的特征是脑细胞中一种叫做突触核蛋白的错误折叠蛋白质的积聚，这种蛋白质负责产生一种叫做多巴胺的神经递质。当更多的畸形蛋白质聚集在一起时，它们通过所谓的“程序性”细胞死亡过程杀死脑细胞，道森和其他约翰霍普金斯大学的研究人员确定了这一过程。这一过程被称为parthanatos(来自希腊语“死亡”一词)，会导致运动、情绪调节和思维障碍。

现有的药物可以减缓或消除帕金森病的一些症状，但目前还没有一种药物可以阻止帕金森病的发展脑细胞死亡一旦开始。

道森领导的先前研究表明，被称为parthanatos相关凋亡诱导因子核酸酶(PAAN)的蛋白质对受影响的脑细胞造成了最后的打击α-核蛋白聚集，破坏细胞的DNA。除了帕金森氏症，PAAN蛋白也与中风中的细胞死亡有关。然而，PAAN在大脑中有多种功能，包括需要维持的免疫系统活动，以保持大脑健康。

道森说:“我们需要找到一种化合物，可以阻止PAAN破坏细胞DNA的能力，同时不影响它的其他关键活动。”

利用PAAN分子结构的知识，研究人员在约翰·霍普金斯大学药物图书馆中筛选了数千种已知的化学物质，以寻找那些专门阻止PAAN分解DNA分子的化学物质。他们通过将一组DNA链暴露在各种化学物质存在的PAAN中来做到这一点。研究人员得出结论，如果在添加化学物质时DNA仍然完好无损，它可能会阻止PAAN DNA的破坏。

研究人员发现了一种化学物质，可以在这些测试中阻止PAAN，而不影响其他重要的PAAN活性，并将其命名为PAANIB-1，或PAAN抑制剂1。

具体来说，研究人员测量了每只老鼠能用前爪抓住杠杆的时间。通常情况下，与未受影响的小鼠相比，患有帕金森病症状的小鼠力量减弱。然而，接受PAANIB-1治疗的小鼠表现出与未受帕金森病症状影响的小鼠相当的握力，这表明PAANIB-1阻断了帕金森病的发生细胞变性与运动控制能力下降有关。