CRISPR屏幕显示的基因在干扰素γ受体信号通路
马萨诸塞州总医院(MGH)研究员已经发现干扰素γ受体(IFNgR)信号通路是至关重要的为胶质母细胞瘤肿瘤易感性杀死坐车t细胞免疫疗法。相同的现象在其他实体肿瘤。这一发现可以部分解释为什么液体和固体肿瘤对汽车t细胞治疗反应很不一样。该研究发表在自然。
一个嵌合抗原受体(汽车)是任何合成分子特别命令的T细胞的免疫系统识别并坚持到目标,或抗原。汽车表面的识别目标肿瘤细胞。尽管汽车疗法有变革性影响治疗白血病和淋巴瘤等血液癌症,它没有翻译成类似的成功实体肿瘤。
识别电阻通路在实体肿瘤,研究Marcela mau,医学博士,博士,细胞免疫治疗项目主任质量综合医院癌症中心开发了一种全基因组CRISPR淘汰赛屏幕在胶质母细胞瘤。
”CRISPR屏幕我们可以查询整个基因组汇集的格式在一个完全公正的方式,而不是寻找一个或两个基因感兴趣的,”第一作者解释说丽贝卡·拉尔森博士。这样就使研究人员能够看到哪些基因丢失,确定实体肿瘤的耐药机制用逃避的车t细胞疗法。在这项研究中,他们与汽车选择压力,每个条形码应用细胞在屏幕上。“然后我们测序的细胞,可以看到肿瘤细胞还活着之后告诉我们哪些基因被淘汰。”
当拉尔森和他的同事应用屏幕在多个胶质母细胞瘤细胞系,包括一些细胞系来自病人,他们意外发现损失干扰素γ信号通路的基因呈现他们抵抗汽车t细胞死亡。“这意味着这些干扰素gamma-related所必需的基因是肿瘤死亡的一辆车,我们以前不知道的东西,我们不希望,“拉尔森补充道。
这个相同的耐药模式也发现在小鼠体内模型。进一步的研究在其他实体瘤类型,包括胰腺癌、卵巢癌和肺癌细胞系显示,相同的:汽车阻力损失所产生的t细胞疗法干扰素γ通路的基因。
“我们发现汽车t细胞不绑定到胶质母细胞瘤细胞缺乏干扰素γ信号,”拉森解释说,并补充说虽然干扰素γ不直接杀死癌细胞,它使肿瘤细胞粘性。”这样,汽车t细胞可以绑定到它更好,消除癌细胞。”
相反,研究人员发现干扰素γ通路没有作用的敏感性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤汽车t细胞疗法。“事实上,我们可以看到固体和液体肿瘤是如何应对汽车t细胞疗法以不同的方式对我们如何设计一个未来的治疗非常丰富。”
前进,这一发现让研究人员有机会临床在两条战线上,根据地磁。首先,增强t细胞/肿瘤cell-binding交互通过瞄准干扰素γ通路可能会改善与汽车t细胞治疗实体肿瘤的反应。第二,阻止这种途径在液体肿瘤可能有助于降低汽车的著名的毒性t细胞疗法,被称为细胞因子释放综合征。“尽管汽车t细胞治疗在某些情况下可以非常有效的一些液体肿瘤的治愈率40%以上,毒性是一个真正的问题,”她补充道。“缓解干扰素γ在这些癌症可能保持功效但降低毒性的过山车。”
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