研究人员首次确定LAG3蛋白的晶体结构;这些发现可能会产生更好的癌症治疗方法
免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗。这种疗法的原理是防止肿瘤关闭免疫反应，从而使T细胞杀死癌细胞。已经建立的检查点抑制剂以PD-1和CTLA-4蛋白为靶点，用于治疗各种实体肿瘤类型，包括黑色素瘤和肺癌。然而，美国食品和药物管理局最近批准了一种针对LAG3蛋白的新的免疫检查点抑制剂。这种抗lag3抗体，称为relatlimumab，与抗pd -1抗体nivolumab联合使用，治疗晚期黑色素瘤。
尽管取得了这一治疗上的突破，但人们对LAG3蛋白的结构知之甚少。在缺乏三维结构的情况下，基于lag3的药物必须使用低效的筛选方法在“黑暗中”设计。莫菲特癌症中心的一组研究人员成为世界上第一个可视化LAG3蛋白分子结构的人。在一篇新文章中发表自然免疫学，他们描述了LAG3的晶体结构，以及它如何与合成的分子相互作用癌症细胞。
“当我在莫菲特开始我的实验室时，我注意到人们对LAG3作为免疫治疗靶点的兴趣越来越大。我很惊讶我们对LAG3结构及其所知甚少分子机制尽管大约30年来的文献强调了它在糖尿病中的作用免疫系统药物研发部门的助理成员文斯·卢卡博士说。
卢卡和他的团队使用x射线晶体学来“看到”LAG3的结构蛋白质几乎是原子分辨率。研究人员还绘制出了LAG3与信号分子FGL1和MHCII以及两种不同的抗LAG3抗体结合的区域。从这些信息中，他们能够确定哪些抗体结合位点是抑制LAG3活性的理想位点。
通过他们的研究，研究人员发现了LAG3和FGL1的结构相互作用如何抑制T细胞功能。他们发现这两种分子的结合导致LAG3聚集在T细胞表面，他们假设这可能通过阻止T细胞正确识别肿瘤细胞来促进LAG3的抑制活性。
这些联合数据揭示了LAG3的三维结构以及它如何与其他分子相互作用的几个重要见解，这可能会导致未来更好的靶向治疗方法。
“总的来说，我们的结构、表位定位和功能研究为理解LAG3分子功能提供了一个改进的框架。未来，LAG3与配体和抗体结合的其他结构将完善我们对LAG3信号轴的认识，以阐明细胞外结合事件如何微调LAG3介导的T细胞活性变化。反过来，这种结构上的见解应该指导最有效的基于lag3的免疫疗法的开发，”Luca说。
除了他们的文章，该杂志还发表了关于这一研究发现的新闻与观点和研究简报。
Jan Petersen等人，克服LAG3阶段问题，自然免疫学(2022)。DOI: 10.1038 / s41590 - 022 - 01239 - 6
