建模一个毁灭性的芯片上的儿童疾病
数百万儿童在低收入和中等收入国家遭受环境肠功能障碍(EED),肠道的慢性炎症性疾病,是第二个五岁以下儿童死亡的主要原因。速度是一种毁灭性的疾病与营养不良,发育迟缓,和可怜的认知发展,永久地影响患者的生活质量。此外,口服疫苗与速度不是很有效的孩子,使他们容易受到否则可预防的疾病。虽然某些情况下速度是可治的通过改善病人的饮食,更好的营养并不能帮助所有的孩子。缺乏足够的营养和接触受污染的水和食物导致速度,但是潜在的疾病的机制尚不明了。
现在,Wyss研究所的一个研究小组在哈佛大学创造了一个在体外人类的速度模型microengineered肠芯片装置,提供一个窗口营养不良和之间的复杂的相互作用遗传因素推动了疾病。他们的速度芯片概括几个特点活检中发现的速度从人类患者,包括炎症、肠道屏障功能障碍,减少了营养吸收,萎缩的绒毛(小毛发状预测)肠道细胞。
他们还发现,剥夺了健康的两个关键nutrients-niacinamide肠芯片(维生素)和色氨酸(一个必需氨基酸)使得形态、功能以及基因变化速度患者类似的发现,表明他们的模型可以用来识别和测试潜在的治疗方法的影响。
“功能有非常严重的问题,这些孩子的消化系统和吸收营养的能力和抵抗感染,你不能治愈只需给他们从他们的饮食营养缺失。速度模型允许我们解释发生了什么肠,身体和基因,所以会显著影响其正常功能患者的速度,”r co-first作者Amir拜因说博士,一位前高级Wyss研究所博士后研究员现任副总裁生物学Quris技术。
该研究发表在今天自然生物医学工程。
一种复杂的疾病在芯片上建模
速度芯片项目增长之间的对话,唐纳德·因格贝尔Wyss研究所的创始董事医学博士,博士,比尔和梅林达•盖茨基金会,有兴趣支持建立研究理解和治疗肠道疾病。认识到没有在体外速度来研究其分子机制的研究,Wyss超过20人的团队,着手创建一个模型,使用它的速度人体器官的芯片因格贝尔的实验室开发的技术。
他们开始Wyss研究所的肠片2012年第一次开发,包括平行中空微流体通道贯穿一个灵活的高分子材料。一个频道是人类肠道上皮细胞排列着,而另一个渠道是人类血管细胞排列着。一个中等模仿血液流过血管芯片保持细胞存活,和两个渠道之间的渗透膜允许营养物质和化学信号两个组织之间的旅行。复制速度在这些芯片,研究人员排肠上皮频道芯片与细胞来自患者的外科手术速度,盖茨基金会的帮助下,巴基斯坦阿加汗大学的来源。他们还创建了健康芯片内衬肠道上皮细胞从健康儿童比较。
“因为速度在世界部分地区,是如此普遍营养不良和恶劣的卫生条件是大问题,目前还不清楚什么样的角色,如果有的话,遗传或表观遗传学在疾病。我们知道有一群病人只是不应对营养,和思想,从他们的肠道细胞可能对营养不良的反应不同的肠道细胞相比,健康的孩子,”医学博士co-first作者Fadel,西塞莉说博士,一个在贝斯以色列女执事医疗中心参加新生儿学专家、教练在哈佛医学院儿科(HMS)和前临床的使用因格贝尔Wyss研究所。bob电竞她和她的合著者旨在解决这个谜通过研究细胞的基因表达模式的速度芯片与健康的芯片。
研究小组发现287基因芯片速度显示不同的表达水平。其中是与炎症相关的基因,肠道损伤,细胞之间的连接。当他们比较速度芯片的基因档案与患者临床基因签名速度的疾病不是通过营养干预来解决,他们发现了一些重叠基因的基因芯片和样本。
然后,模仿许多速度患者的营养不良的经验,他们改变了媒介,提供营养芯片通过消除烟酰胺和色氨酸,这两个孩子的健康成长至关重要和维护健康的成年人。
效果是惊人的。
当他们培养的营养不足,健康芯片显示690个基因有不同的表达模式与同行相比,有完整的营养,速度芯片,高达969个基因有不同的表达模式。六个十大基因在临床速度调节基因签名从病人活检也调节速度芯片与养分缺乏培养。
“我们缺乏营养速度之间的协议芯片签名和签名发现在人类患者真的很令人兴奋。我们不仅能够重建速度肠道结构和功能上,但是我们也使用相同的基因通路中操作人类患者。打开的可能性,我们可以测试药物和其他治疗速度芯片和得到的响应,可以类似于病人,你会看到“Fadel说。
先天与后天梳理
科学家然后芯片从多个角度进行分析,以确定哪些差异速度健康芯片和芯片是由营养缺乏引起独自与固有的基因表达差异。
一些营养不良的影响似乎影响健康和速度同样的芯片。两种类型的芯片显示upregulation某些基因的途径与炎症趋化因子相关生产和氨基酸饥饿反应,极大地降低了经济增长的villus-like结构通常发现在他们的表面,并产生黏液层要薄的多。两种类型的芯片成为“漏水”作为他们的细胞之间的连接中断,允许液体渗透通过显示改变脂肪酸的吸收。
但速度芯片显示一些独特的差异对营养不良的反应,所有的匹配特征出现在人类的速度活检。患者肠道的速度减少了开发的内部表面(称为刷状缘)和受损细胞生长、遗传差别和对这些通路与这两个过程中观察到的速度芯片。Paneth细胞,帮助调节肠道微生物,已知是枯竭的速度病人,Paneth细胞标记在速度降低芯片。氨基酸转运蛋白表达下调。
研究小组发现,速度芯片生产低水平的炎症细胞因子相比健康的芯片在相同条件下生长。但是一旦芯片都暴露于营养缺乏,更多的细胞因子产生的速度芯片相比健康的芯片。发炎组织需要更多的热量来维持和更新,和速度的肠道慢性炎症患者可能无法摄入足够的热量维持组织和支持他们的增长,导致发育不良。这也可减少肠道炎症过程口服疫苗的能力。
即使提供全面的营养,速度显示芯片减少养分的吸收能力上皮通道和转移到血管通道相比健康的芯片,进一步表明速度组织的功能本质上妥协。
“这项研究的一个重大贡献速度研究和治疗的努力是我们能够属性不同的细胞反应特别营养缺乏症,基因的改变肠细胞或结合both-distinctions已经不可能在临床研究或动物模型,“拜因说。“速度基因签名本身并不足以完全复制速度在我们晶额外的暴露于营养不良是必要的。这意味着营养不良本身会破坏营养处理,这创造了一个反馈回路,进一步恶化速度病人营养吸收。”
团队正在继续研究速度模型,并计划合并免疫细胞更深入地研究炎症及其与营养的相互作用,以及它如何影响身体对疫苗的反应。他们也致力于添加微生物组患者从速度到芯片研究微生物的变化如何影响疾病。
“每一个例会,我们的团队与盖茨基金会关于这个项目多年来已经开始用幻灯片的孩子患有速度。这些孩子是我们customers-patients驱动Wyss研究所,我们所做的一切,并激励我们努力工作,经常在创建多年来,解决困难的问题,可以极大地提高他们的生活质量。我们不会休息,直到我们发现解决方案,“因格贝尔说,他也是Judah Folkman HMS血管生物学教授和波士顿儿童医院(BCH),以及Hansjorg Wyss Bioinspired工程教授哈佛大学的约翰·a·保尔森工程和应用科学学院(海洋)。
其他论文的作者包括前Wyss研究所成员Ben Swenor无极曹王妃权力,•迪奥戈卡马乔,Sanjay Sharma Sasan Jalili-Firoozinezhad,珍妮弗·格兰特,和蕾切尔Prantil-Baun;当前Wyss研究所成员乔Naziripour,尼娜LoGrande Seongmin Kim和Girija Goyal;大卫从HMS Breault安德鲁•帕森斯从HMS BCH,和哈佛干细胞研究所;Junaid Iqbal Asad阿里阿加汗大学;李Denson来自辛辛那提儿童医院医学中心和辛辛那提大学医学院的;从弗吉尼亚大学和肖恩·摩尔。
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