2022年6月16日

药物发现方法揭示了为什么囊性纤维化的药物不足

钻探稀有疾病疗法 — Scripps研究人员分析了许多与囊性纤维化相关的许多遗传变异，以确定CFTR蛋白的功能结构如何随疾病和治疗剂的变化而变化。学分：Scripps研究

为了治愈罕见的遗传疾病，从囊性纤维化到Niemann-Pick，Scripps Research的科学家已转向一种计算方法，通常用于查明油井的最佳地点。通过使用该方法分析蛋白质的不同变体之间的空间关系（规定跨景观测试井之间的关系），研究人员可以获得有关疾病如何影响蛋白质的潜在形状以及药物如何将这种形状恢复到正常状态的有价值的信息。

新方法，今天在日记中详细介绍结构，仅需要从疾病患者中收集的少数基因序列。然后，它确定每个相应的结构如何变体蛋白质与其功能有关，以及该功能结构如何影响病理并通过疗法修复。为了展示其效用，Scripps研究小组使用该方法表明了为什么现有的囊性纤维化药物无法治愈该疾病。

Scripps Research分子医学教授William Balch博士说：“这是治疗罕见疾病的重要一步。”“我们可以从一些基因序列中获得如此多的信息这一事实确实是前所未有的。”

关于遗传疾病的研究通常依赖于决定受疾病影响的蛋白质的精确三维形状的技术。但遗传疾病可能是由数十个或数百或数千个（称为变体）的不同变化引起的。其中一些变体以使蛋白质隔离蛋白质以比平常更加困难的方式破坏或改变蛋白质形状。

巴尔奇（Balch）与斯克里普斯（Scripps）研究高级职员科学家王王（Chao Wang）和科学家弗雷德里克·安格莱斯（FrédéricAnglés）相反，他想利用自然变异来发挥自己的优势。对于大多数基因人类基因组，人口中存在许多变体。这些变体中的一些引起疾病，而其他一些变体对生物学影响很小，并且没有引起人们的注意。因此，该小组开发了一种称为变异捕获（VARC）映射的方法，以分析这种自然的基因序列，并确定他们每个人都改变蛋白质结构以引起疾病的机制。

Balch的小组将少量的机器学习和统计工具集成到VARC中，包括石油公司用来仅使用少量测试井来绘制煤油储层位置的推断的方法。只有几个基因序列，这使研究人员确定导致疾病的每个变体的最可能的结构机制驱动功能，以及模拟药物如何影响这些结构功能。

在囊性纤维化的示例中，该疾病是由囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）中的遗传变异引起的，导致肺部粘液堆积。在患者数据库中已经确定并描述了2,000多个CFTR基因的变体。研究人员知道，许多这些变体对CFTR蛋白的影响非常不同，但是很难比较和对比这些变体来指导在诊所中应如何对不同变异的患者进行不同的治疗。

王说：“当您想治疗患者时，您确实必须理解不同的治疗剂可能会以完全不同的方式瞄准不同的变体，这就是为什么我们一次观察许多不同变体的方法如此强大的原因。”“我们的方法不仅揭示了这些变体如何为每个患者的生物学做出贡献，而且还以每个变体可以告知如何管理其他变体的方式将它们连接起来。”

研究人员将在囊性纤维化种群中发现的大约60种遗传变异的信息输入其VARC计划。计算分析捕获了每个氨基酸残基如何与其他所有残留物相交以产生功能，并揭示了大多数囊性纤维化患者对蛋白质的净作用相同：不稳定的内核。

当Scripps研究团队随后使用该计划对现有的囊性纤维化药物如何影响结构进行建模时，他们发现，尽管药物以不同的方式影响CFTR蛋白，但其中没有一个有效地稳定了蛋白质的内核，例如，像蛋白质的内核一样，例如，例如测试井揭示的复杂景观中的油库的位置。

现在，Balch和他的同事可以更好地了解CFTR的囊性纤维化患者的结构缺陷，他们说开发有效的药物来修复它的工作要容易得多。潜在化合物可以在实验室实验之前对其对CFTR蛋白内核的影响进行建模。

Balch说：“在大多数药物发现中，您将数千种化合物扔到一种蛋白质上，看看哪种化合物通常不完全理解机制。”“要解决问题，您必须首先理解问题。”

巴尔奇补充说，囊性纤维化并不是唯一通过其VARC方法解决的疾病。使用对人群中的患者变异的知识以及每种变体触发的症状信息，都可以以相同的方式分析任何遗传疾病。

巴尔奇说：“我们真的认为我们可以为那里的任何蛋白质做到这一点。”“这是一条快速的轨道药物发现对于过去的罕见疾病，过去很难学习。”